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Oncolytic adenovirus programmed by synthetic gene circuit for cancer immunotherapy.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2019-10-22 , DOI: 10.1038/s41467-019-12794-2 Huiya Huang 1 , Yiqi Liu 2 , Weixi Liao 1 , Yubing Cao 2 , Qiang Liu 2 , Yakun Guo 2 , Yinying Lu 3 , Zhen Xie 1
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2019-10-22 , DOI: 10.1038/s41467-019-12794-2 Huiya Huang 1 , Yiqi Liu 2 , Weixi Liao 1 , Yubing Cao 2 , Qiang Liu 2 , Yakun Guo 2 , Yinying Lu 3 , Zhen Xie 1
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Improving efficacy of oncolytic virotherapy remains challenging due to difficulty increasing specificity and immune responses against cancer and limited understanding of its population dynamics. Here, we construct programmable and modular synthetic gene circuits to control adenoviral replication and release of immune effectors selectively in hepatocellular carcinoma cells in response to multiple promoter and microRNA inputs. By performing mouse model experiments and computational simulations, we find that replicable adenovirus has a superior tumor-killing efficacy than non-replicable adenovirus. We observe a synergistic effect on promoting local lymphocyte cytotoxicity and systematic vaccination in immunocompetent mouse models by combining tumor lysis and secretion of immunomodulators. Furthermore, our computational simulations show that oncolytic virus which encodes immunomodulators can exert a more robust therapeutic efficacy than combinatorial treatment with oncolytic virus and immune effector. Our results provide an effective strategy to engineer oncolytic adenovirus, which may lead to innovative immunotherapies for a variety of cancers.
中文翻译：
由合成基因电路编程的溶瘤腺病毒用于癌症免疫治疗。
由于难以提高针对癌症的特异性和免疫反应以及对其种群动态的了解有限，因此溶瘤病毒疗法的疗效提高仍然具有挑战性。在这里，我们构建可编程和模块化的合成基因电路，以响应多个启动子和microRNA输入，控制肝细胞癌细胞中腺病毒的复制和免疫效应物的选择性释放。通过进行小鼠模型实验和计算模拟，我们发现可复制的腺病毒比不可复制的腺病毒具有更好的杀伤肿瘤的功效。我们观察到通过结合肿瘤溶解和免疫调节剂的分泌，在具有免疫能力的小鼠模型中促进局部淋巴细胞的细胞毒性和系统接种疫苗的协同作用。此外，我们的计算模拟表明，编码溶瘤蛋白的溶瘤病毒比溶瘤病毒和免疫效应子的联合治疗具有更强的治疗效果。我们的结果提供了一种工程化溶瘤腺病毒的有效策略，这可能会导致针对多种癌症的创新免疫疗法。
更新日期：2019-10-23
中文翻译：
由合成基因电路编程的溶瘤腺病毒用于癌症免疫治疗。
由于难以提高针对癌症的特异性和免疫反应以及对其种群动态的了解有限，因此溶瘤病毒疗法的疗效提高仍然具有挑战性。在这里，我们构建可编程和模块化的合成基因电路，以响应多个启动子和microRNA输入，控制肝细胞癌细胞中腺病毒的复制和免疫效应物的选择性释放。通过进行小鼠模型实验和计算模拟，我们发现可复制的腺病毒比不可复制的腺病毒具有更好的杀伤肿瘤的功效。我们观察到通过结合肿瘤溶解和免疫调节剂的分泌，在具有免疫能力的小鼠模型中促进局部淋巴细胞的细胞毒性和系统接种疫苗的协同作用。此外，我们的计算模拟表明，编码溶瘤蛋白的溶瘤病毒比溶瘤病毒和免疫效应子的联合治疗具有更强的治疗效果。我们的结果提供了一种工程化溶瘤腺病毒的有效策略，这可能会导致针对多种癌症的创新免疫疗法。
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