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Bmal1 regulates circadian expression of cytochrome P450 3a11 and drug metabolism in mice.
Communications Biology ( IF 5.2 ) Pub Date : 2019-10-16 , DOI: 10.1038/s42003-019-0607-z Yanke Lin 1 , Shuai Wang 1, 2 , Ziyue Zhou 1 , Lianxia Guo 1 , Fangjun Yu 1 , Baojian Wu 1
Communications Biology ( IF 5.2 ) Pub Date : 2019-10-16 , DOI: 10.1038/s42003-019-0607-z Yanke Lin 1 , Shuai Wang 1, 2 , Ziyue Zhou 1 , Lianxia Guo 1 , Fangjun Yu 1 , Baojian Wu 1
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Metabolism is a major defense mechanism of the body against xenobiotic threats. Here we unravel a critical role of Bmal1 for circadian clock-controlled Cyp3a11 expression and xenobiotic metabolism. Bmal1 deficiency decreases the mRNA, protein and microsomal activity of Cyp3a11, and blunts their circadian rhythms in mice. A screen for Cyp3a11 regulators identifies two circadian genes Dbp and Hnf4α as potential regulatory mediators. Cell-based experiments confirm that Dbp and Hnf4α activate Cyp3a11 transcription by their binding to a D-box and a DR1 element in the Cyp3a11 promoter, respectively. Bmal1 binds to the P1 distal promoter to regulate Hnf4α transcriptionally. Cellular regulation of Cyp3a11 by Bmal1 is Dbp- and Hnf4α-dependent. Bmal1 deficiency sensitizes mice to toxicities of drugs such as aconitine and triptolide (and blunts circadian toxicity rhythmicities) due to elevated drug exposure. In summary, Bmal1 connects circadian clock and Cyp3a11 metabolism, thereby impacting drug detoxification as a function of daily time.
中文翻译：
Bmal1 调节小鼠细胞色素 P450 3a11 的昼夜节律表达和药物代谢。
新陈代谢是身体抵御外源威胁的主要防御机制。在这里，我们揭示了 Bmal1 在生物钟控制的 Cyp3a11 表达和外源代谢中的关键作用。 Bmal1 缺陷会降低 Cyp3a11 的 mRNA、蛋白质和微粒体活性，并削弱小鼠的昼夜节律。 Cyp3a11 调节因子筛选确定了两个昼夜节律基因 Dbp 和 Hnf4α 作为潜在的调节介质。基于细胞的实验证实，Dbp 和 Hnf4α 分别通过与 Cyp3a11 启动子中的 D-box 和 DR1 元件结合来激活 Cyp3a11 转录。 Bmal1 与 P1 远端启动子结合以调节 Hnf4α 转录。 Bmal1 对 Cyp3a11 的细胞调节依赖于 Dbp 和 Hnf4α。由于药物暴露增加，Bmal1 缺陷使小鼠对乌头碱和雷公藤甲素等药物的毒性敏感（并减弱昼夜节律毒性节律）。总之，Bmal1 连接生物钟和 Cyp3a11 代谢，从而影响药物解毒作为日常时间的函数。
更新日期：2019-10-17
中文翻译：
Bmal1 调节小鼠细胞色素 P450 3a11 的昼夜节律表达和药物代谢。
新陈代谢是身体抵御外源威胁的主要防御机制。在这里，我们揭示了 Bmal1 在生物钟控制的 Cyp3a11 表达和外源代谢中的关键作用。 Bmal1 缺陷会降低 Cyp3a11 的 mRNA、蛋白质和微粒体活性，并削弱小鼠的昼夜节律。 Cyp3a11 调节因子筛选确定了两个昼夜节律基因 Dbp 和 Hnf4α 作为潜在的调节介质。基于细胞的实验证实，Dbp 和 Hnf4α 分别通过与 Cyp3a11 启动子中的 D-box 和 DR1 元件结合来激活 Cyp3a11 转录。 Bmal1 与 P1 远端启动子结合以调节 Hnf4α 转录。 Bmal1 对 Cyp3a11 的细胞调节依赖于 Dbp 和 Hnf4α。由于药物暴露增加，Bmal1 缺陷使小鼠对乌头碱和雷公藤甲素等药物的毒性敏感（并减弱昼夜节律毒性节律）。总之，Bmal1 连接生物钟和 Cyp3a11 代谢，从而影响药物解毒作为日常时间的函数。
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