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DDB1-CRBN E3 泛素连接酶与沙利度胺复合物的结构
Nature ( IF 50.5 ) Pub Date : 2014-07-16 , DOI: 10.1038/nature13527
Eric S Fischer 1 , Kerstin Böhm 1 , John R Lydeard 2 , Haidi Yang 3 , Michael B Stadler 4 , Simone Cavadini 1 , Jane Nagel 3 , Fabrizio Serluca 3 , Vincent Acker 5 , Gondichatnahalli M Lingaraju 1 , Ritesh B Tichkule 3 , Michael Schebesta 3 , William C Forrester 3 , Markus Schirle 3 , Ulrich Hassiepen 5 , Johannes Ottl 5 , Marc Hild 3 , Rohan E J Beckwith 3 , J Wade Harper 2 , Jeremy L Jenkins 3 , Nicolas H Thomä 1
Nature ( IF 50.5 ) Pub Date : 2014-07-16 , DOI: 10.1038/nature13527
Eric S Fischer 1 , Kerstin Böhm 1 , John R Lydeard 2 , Haidi Yang 3 , Michael B Stadler 4 , Simone Cavadini 1 , Jane Nagel 3 , Fabrizio Serluca 3 , Vincent Acker 5 , Gondichatnahalli M Lingaraju 1 , Ritesh B Tichkule 3 , Michael Schebesta 3 , William C Forrester 3 , Markus Schirle 3 , Ulrich Hassiepen 5 , Johannes Ottl 5 , Marc Hild 3 , Rohan E J Beckwith 3 , J Wade Harper 2 , Jeremy L Jenkins 3 , Nicolas H Thomä 1
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在 1950 年代，作为孕妇镇静剂使用的沙利度胺导致数千名患有多重缺陷的儿童出生。尽管沙利度胺及其衍生物来那度胺和泊马度胺具有致畸性，但这些免疫调节药物 (IMiD) 最近成为多发性骨髓瘤和 5q 缺失相关发育不良的有效治疗方法。IMiDs 靶向 E3 泛素连接酶 CUL4–RBX1–DDB1–CRBN（称为 CRL4CRBN）并通过 CRL4CRBN 促进 IKAROS 家族转录因子 IKZF1 和 IKZF3 的泛素化。在这里，我们展示了与沙利度胺、来那度胺和泊马度胺结合的 DDB1-CRBN 复合物的晶体结构。该结构确定 CRBN 是 CRL4CRBN 内的底物受体，并且对映选择性地结合 IMiD。使用无偏见的屏幕，我们将同源盒转录因子 MEIS2 鉴定为 CRL4CRBN 的内源性底物。我们的研究表明，当连接酶复合物招募 IKZF1 或 IKZF3 进行降解时，IMiD 会阻止内源性底物 (MEIS2) 与 CRL4CRBN 结合。这种双重活性意味着小分子可以调节 E3 泛素连接酶，从而上调或下调蛋白质的泛素化。
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更新日期：2014-07-16
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