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靶向淀粉样β蛋白前体蛋白APP,与反义寡核苷酸剪接可减少有毒淀粉样β蛋白的产生。
Molecular Therapy ( IF 12.1 ) Pub Date : 2018-03-06 , DOI: 10.1016/j.ymthe.2018.02.029
Jennifer L Chang 1 , Anthony J Hinrich 1 , Brandon Roman 2 , Michaela Norrbom 3 , Frank Rigo 3 , Robert A Marr 4 , Eric M Norstrom 2 , Michelle L Hastings 1
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更新日期:2018-03-06
Molecular Therapy ( IF 12.1 ) Pub Date : 2018-03-06 , DOI: 10.1016/j.ymthe.2018.02.029
Jennifer L Chang 1 , Anthony J Hinrich 1 , Brandon Roman 2 , Michaela Norrbom 3 , Frank Rigo 3 , Robert A Marr 4 , Eric M Norstrom 2 , Michelle L Hastings 1
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淀粉样蛋白β前体蛋白(APP)的改变与阿尔茨海默氏病(AD)的认知能力下降有关,在唐氏综合症/ 21三体综合征(DS / TS21)中加速,这可能是由于APP基因的额外拷贝位于第21号染色体。APP的蛋白水解裂解产生淀粉样β(Aβ)肽,这是与AD相关的老年斑的主要成分。预计减少Aβ的产生可降低斑块负担并减轻AD症状。在这里,我们设计了一个剪接转换反义寡核苷酸(SSO),该寡核苷酸可导致APP外显子跳过,该APP外显子编码产生Aβ肽所需的蛋白水解切割位点。SSO诱导唐氏综合症细胞系中外显子跳跃,导致Aβ减少。用SSO处理小鼠会导致大脑广泛分布,并伴有APP外显子跳跃和Aβ降低。总的来说,我们显示APP的另一种剪接同工型编码不产生Aβ肽的裂解能力不强的蛋白,并且用SSO促进这种同工型的产生可以降低Aβ体内。这些发现证明了使用SSOs诱导APP的剪接同工型以减少Aβ作为治疗AD的潜在方法的实用性。
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