使用嵌合小分子，例如靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC）和凋亡蛋白[IAP]依赖性蛋白橡皮擦（SNIPERs）的特异性和非遗传性抑制剂，进行靶向蛋白质降解是药物发现中的一种新兴形式。在这里，我们扩展了使用该系统能够泛素化目标蛋白的E3连接酶的功能。通过并入β-萘黄酮（β-NF）作为配体，我们开发了一种新型的嵌合分子，可以募集芳烃受体（AhR）E3连接酶复合物。β-NF-ATRA是一种针对细胞视黄酸结合蛋白（CRABPs）的嵌合降解物，它通过泛素-蛋白酶体途径诱导了AhR依赖性的CRABP-1和CRABP-2降解。使用替代的AhR配体的相似化合物ITE-ATRA也降解了CRABP蛋白。最后，我们开发了一种嵌合化合物β-NF-JQ1，该化合物使用β-NF作为AhR配体针对含溴结构域（BRD）的蛋白质。β-NF-JQ1诱导了AhR和BRD蛋白的相互作用，并显示出与蛋白敲低活性相关的有效抗癌活性。这些结果证明了基于使靶蛋白和AhR E3连接酶紧密接近的能力的一类新型的嵌合降解分子。



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