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Inhibition of the glutamine transporter SNAT1 confers neuroprotection in mice by modulating the mTOR-autophagy system.
Communications Biology ( IF 5.2 ) Pub Date : 2019-09-18 , DOI: 10.1038/s42003-019-0582-4
Daisuke Yamada 1 , Kenji Kawabe 1 , Ikue Tosa 1 , Shunpei Tsukamoto 1 , Ryota Nakazato 2 , Miki Kou 2 , Koichi Fujikawa 2 , Saki Nakamura 2 , Mitsuaki Ono 3 , Toshitaka Oohashi 3 , Mari Kaneko 4 , Shioi Go 4 , Eiichi Hinoi 2 , Yukio Yoneda 2 , Takeshi Takarada 1
Communications Biology ( IF 5.2 ) Pub Date : 2019-09-18 , DOI: 10.1038/s42003-019-0582-4
Daisuke Yamada 1 , Kenji Kawabe 1 , Ikue Tosa 1 , Shunpei Tsukamoto 1 , Ryota Nakazato 2 , Miki Kou 2 , Koichi Fujikawa 2 , Saki Nakamura 2 , Mitsuaki Ono 3 , Toshitaka Oohashi 3 , Mari Kaneko 4 , Shioi Go 4 , Eiichi Hinoi 2 , Yukio Yoneda 2 , Takeshi Takarada 1
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The pathophysiological role of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) in neurodegenerative diseases is established, but possible therapeutic targets responsible for its activation in neurons must be explored. Here we identified solute carrier family 38a member 1 (SNAT1, Slc38a1) as a positive regulator of mTORC1 in neurons. Slc38a1 flox/flox and Synapsin I-Cre mice were crossed to generate mutant mice in which Slc38a1 was selectively deleted in neurons. Measurement of 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (TTC) or the MAP2-negative area in a mouse model of middle cerebral artery occlusion (MCAO) revealed that Slc38a1 deficiency decreased infarct size. We found a transient increase in the phosphorylation of p70S6k1 (pp70S6k1) and a suppressive effect of rapamycin on infarct size in MCAO mice. Autophagy inhibitors completely mitigated the suppressive effect of SNAT1 deficiency on neuronal cell death under in vitro stroke culture conditions. These results demonstrate that SNAT1 promoted ischemic brain damage via mTOR-autophagy system.
中文翻译:
抑制谷氨酰胺转运蛋白 SNAT1 可通过调节 mTOR 自噬系统对小鼠提供神经保护。
哺乳动物雷帕霉素靶点复合物 1 (mTORC1) 在神经退行性疾病中的病理生理学作用已确定,但必须探索负责其在神经元中激活的可能治疗靶点。在这里,我们确定溶质载体家族 38a 成员 1(SNAT1、Slc38a1)是神经元中 mTORC1 的正调节因子。 Slc38a1 flox/flox 和 Synapsin I-Cre 小鼠杂交产生突变小鼠,其中 Slc38a1 在神经元中被选择性删除。对大脑中动脉闭塞 (MCAO) 小鼠模型中 2,3,5-三苯基四唑氯化物 (TTC) 或 MAP2 阴性区域的测量表明,Slc38a1 缺陷可减少梗塞面积。我们发现 p70S6k1 (pp70S6k1) 的磷酸化短暂增加,并且雷帕霉素对 MCAO 小鼠的梗塞面积有抑制作用。在体外中风培养条件下,自噬抑制剂完全减轻了 SNAT1 缺陷对神经元细胞死亡的抑制作用。这些结果表明,SNAT1 通过 mTOR 自噬系统促进缺血性脑损伤。
更新日期:2019-09-19
中文翻译:
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抑制谷氨酰胺转运蛋白 SNAT1 可通过调节 mTOR 自噬系统对小鼠提供神经保护。
哺乳动物雷帕霉素靶点复合物 1 (mTORC1) 在神经退行性疾病中的病理生理学作用已确定,但必须探索负责其在神经元中激活的可能治疗靶点。在这里,我们确定溶质载体家族 38a 成员 1(SNAT1、Slc38a1)是神经元中 mTORC1 的正调节因子。 Slc38a1 flox/flox 和 Synapsin I-Cre 小鼠杂交产生突变小鼠,其中 Slc38a1 在神经元中被选择性删除。对大脑中动脉闭塞 (MCAO) 小鼠模型中 2,3,5-三苯基四唑氯化物 (TTC) 或 MAP2 阴性区域的测量表明,Slc38a1 缺陷可减少梗塞面积。我们发现 p70S6k1 (pp70S6k1) 的磷酸化短暂增加,并且雷帕霉素对 MCAO 小鼠的梗塞面积有抑制作用。在体外中风培养条件下,自噬抑制剂完全减轻了 SNAT1 缺陷对神经元细胞死亡的抑制作用。这些结果表明,SNAT1 通过 mTOR 自噬系统促进缺血性脑损伤。