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人天冬酰胺合成酶的高分辨率晶体结构能够分析抑制剂的结合和选择性。
Communications Biology ( IF 5.2 ) Pub Date : 2019-09-17 , DOI: 10.1038/s42003-019-0587-z Wen Zhu 1, 2 , Ashish Radadiya 1 , Claudine Bisson 2, 3 , Sabine Wenzel 4 , Brian E Nordin 5, 6 , Francisco Martínez-Márquez 4 , Tsuyoshi Imasaki 4, 7 , Svetlana E Sedelnikova 3 , Adriana Coricello 1 , Patrick Baumann 1 , Alexandria H Berry 8 , Tyzoon K Nomanbhoy 5 , John W Kozarich 5 , Yi Jin 1 , David W Rice 3 , Yuichiro Takagi 4 , Nigel G J Richards 1, 9
Communications Biology ( IF 5.2 ) Pub Date : 2019-09-17 , DOI: 10.1038/s42003-019-0587-z Wen Zhu 1, 2 , Ashish Radadiya 1 , Claudine Bisson 2, 3 , Sabine Wenzel 4 , Brian E Nordin 5, 6 , Francisco Martínez-Márquez 4 , Tsuyoshi Imasaki 4, 7 , Svetlana E Sedelnikova 3 , Adriana Coricello 1 , Patrick Baumann 1 , Alexandria H Berry 8 , Tyzoon K Nomanbhoy 5 , John W Kozarich 5 , Yi Jin 1 , David W Rice 3 , Yuichiro Takagi 4 , Nigel G J Richards 1, 9
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人天冬酰胺合成酶 (ASNS) 的表达可能通过改变 L-天冬酰胺的细胞水平来促进结直肠癌和乳腺癌的转移进展和肿瘤细胞侵袭。因此，人类 ASNS 正在成为癌症治疗的真正药物靶点。在这里，我们展示了一种缓慢起效的紧密结合抑制剂，它在体外对人 ASNS 表现出纳摩尔亲和力，在 HCT-116 细胞裂解物中在 10 μM 浓度下表现出优异的选择性，几乎没有脱靶结合。人类 ASNS 的高分辨率 (1.85 Å) 晶体结构使我们能够识别合成酶结构域中的一组带负电荷的侧链，它们在抑制剂结合中发挥关键作用。将这种结构与进化相关的 AMP 形成酶的结构进行比较，可以深入了解分子间相互作用，从而产生观察到的结合选择性。我们的研究结果证明了开发第二代人类 ASNS 抑制剂作为发现抗转移药物的先导化合物的可行性。
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更新日期：2019-09-18
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