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Unique and Shared Epigenetic Programs of the CREBBP and EP300 Acetyltransferases in Germinal Center B Cells Reveal Targetable Dependencies in Lymphoma.
Immunity ( IF 25.5 ) Pub Date : 2019-09-10 , DOI: 10.1016/j.immuni.2019.08.006
Stefanie N Meyer 1 , Claudio Scuoppo 2 , Sofija Vlasevska 1 , Elodie Bal 1 , Antony B Holmes 1 , Mara Holloman 1 , Laura Garcia-Ibanez 1 , Sarah Nataraj 1 , Romain Duval 1 , Thomas Vantrimpont 1 , Katia Basso 2 , Nigel Brooks 3 , Riccardo Dalla-Favera 4 , Laura Pasqualucci 5
Immunity ( IF 25.5 ) Pub Date : 2019-09-10 , DOI: 10.1016/j.immuni.2019.08.006
Stefanie N Meyer 1 , Claudio Scuoppo 2 , Sofija Vlasevska 1 , Elodie Bal 1 , Antony B Holmes 1 , Mara Holloman 1 , Laura Garcia-Ibanez 1 , Sarah Nataraj 1 , Romain Duval 1 , Thomas Vantrimpont 1 , Katia Basso 2 , Nigel Brooks 3 , Riccardo Dalla-Favera 4 , Laura Pasqualucci 5
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Inactivating mutations of the CREBBP and EP300 acetyltransferases are among the most common genetic alterations in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) and follicular lymphoma (FL). Here, we examined the relationship between these two enzymes in germinal center (GC) B cells, the normal counterpart of FL and DLBCL, and in lymphomagenesis by using conditional GC-directed deletion mouse models targeting Crebbp or Ep300. We found that CREBBP and EP300 modulate common as well as distinct transcriptional programs implicated in separate anatomic and functional GC compartments. Consistently, deletion of Ep300 but not Crebbp impaired the fitness of GC B cells in vivo. Combined loss of Crebbp and Ep300 completely abrogated GC formation, suggesting that these proteins partially compensate for each other through common transcriptional targets. This synthetic lethal interaction was retained in CREBBP-mutant DLBCL cells and could be pharmacologically targeted with selective small molecule inhibitors of CREBBP and EP300 function. These data provide proof-of-principle for the clinical development of EP300-specific inhibitors in FL and DLBCL.
中文翻译：
生发中心 B 细胞中 CREBBP 和 EP300 乙酰转移酶的独特和共享表观遗传程序揭示了淋巴瘤中的靶向依赖性。
CREBBP 和 EP300 乙酰转移酶的失活突变是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和滤泡性淋巴瘤 (FL) 中最常见的遗传改变之一。在这里，我们通过使用靶向 Crebbp 或 Ep300 的条件 GC 定向缺失小鼠模型检查了生发中心 (GC) B 细胞、FL 和 DLBCL 的正常对应物以及淋巴瘤发生中这两种酶之间的关系。我们发现 CREBBP 和 EP300 调节与单独的解剖和功能 GC 隔室有关的常见和不同的转录程序。一致地，删除 Ep300 而不是 Crebbp 会损害体内 GC B 细胞的适应性。Crebbp 和 Ep300 的组合损失完全消除了 GC 的形成，表明这些蛋白质通过共同的转录靶标部分地相互补偿。这种合成的致死相互作用保留在 CREBBP 突变的 DLBCL 细胞中，并且可以用 CREBBP 和 EP300 功能的选择性小分子抑制剂进行药理学靶向。这些数据为 FL 和 DLBCL 中 EP300 特异性抑制剂的临床开发提供了原理证明。
更新日期：2019-09-11
中文翻译：
生发中心 B 细胞中 CREBBP 和 EP300 乙酰转移酶的独特和共享表观遗传程序揭示了淋巴瘤中的靶向依赖性。
CREBBP 和 EP300 乙酰转移酶的失活突变是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和滤泡性淋巴瘤 (FL) 中最常见的遗传改变之一。在这里，我们通过使用靶向 Crebbp 或 Ep300 的条件 GC 定向缺失小鼠模型检查了生发中心 (GC) B 细胞、FL 和 DLBCL 的正常对应物以及淋巴瘤发生中这两种酶之间的关系。我们发现 CREBBP 和 EP300 调节与单独的解剖和功能 GC 隔室有关的常见和不同的转录程序。一致地，删除 Ep300 而不是 Crebbp 会损害体内 GC B 细胞的适应性。Crebbp 和 Ep300 的组合损失完全消除了 GC 的形成，表明这些蛋白质通过共同的转录靶标部分地相互补偿。这种合成的致死相互作用保留在 CREBBP 突变的 DLBCL 细胞中，并且可以用 CREBBP 和 EP300 功能的选择性小分子抑制剂进行药理学靶向。这些数据为 FL 和 DLBCL 中 EP300 特异性抑制剂的临床开发提供了原理证明。
京公网安备 11010802027423号