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一系列2-((((5-akly / aryl-1 H -pyrazol -3-yl)methyl)thio)-5-烷基-6-(cyclohexylmethyl)-pyrimidin-4(3 H)的合成和生物学评价-一种潜在的HIV-1抑制剂
Acta Pharmaceutica Sinica B ( IF 14.7 ) Pub Date : 2019-09-05 , DOI: 10.1016/j.apsb.2019.08.009 Yumeng Wu , Chengrun Tang , Ruomei Rui , Liumeng Yang , Wei Ding , Jiangyuan Wang , Yiming Li , Christopher C. Lai , Yueping Wang , Ronghua Luo , Weilie Xiao , Hongbing Zhang , Yongtang Zheng , Yanping He
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更新日期:2019-09-09
Acta Pharmaceutica Sinica B ( IF 14.7 ) Pub Date : 2019-09-05 , DOI: 10.1016/j.apsb.2019.08.009 Yumeng Wu , Chengrun Tang , Ruomei Rui , Liumeng Yang , Wei Ding , Jiangyuan Wang , Yiming Li , Christopher C. Lai , Yueping Wang , Ronghua Luo , Weilie Xiao , Hongbing Zhang , Yongtang Zheng , Yanping He
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合成了一系列的2-(((5-akly /芳基-1 H-吡唑-3-基)甲基)硫基)-5-烷基-6-(环己基甲基)-嘧啶-4(3 H)-并合成对它们的抗HIV-1活性进行了评估。这些化合物大多数对野生型(WT)HIV-1菌株(IIIB)具有高活性,EC 50值在0.0038至0.4759μmol/ L的范围内。在这些化合物中,I-11的EC 50值为3.8 nmol / L,SI(选择性指数)高达25,468,表明其对WT HIV-1具有出色的活性。体外抗HIV-1活性和耐药性研究表明,化合物I-11和I-12显示出对实验室适应的菌株和主要分离菌株(包括不同亚型和向性菌株)的潜在抗HIV-1活性(EC 50 s的范围分别为4.3至63.6 nmol / L和18.9-219.3 nmol / L)。另一方面,观察到这两种化合物对HIV-1A 17(K103N + Y181C)的EC 50值为2.77和4.87μmol/ L效果较差。还评估了那些化合物对逆转录酶(RT)的活性。两个I-11和I-12得到的亚微摩尔的IC 50值示出其在RT抑制潜力。大鼠的药代动力学检查表明化合物I-11具有可接受的药代动力学性质和生物利用度。初步的结构-活性关系和分子模型研究也进行了讨论。
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