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Caspase-11 signaling enhances graft-versus-host disease.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2019-09-06 , DOI: 10.1038/s41467-019-11895-2 Yanyan Lu 1 , Ran Meng 1 , Xiangyu Wang 1 , Yajing Xu 2 , Yiting Tang 3 , Jianfeng Wu 4 , Qianqian Xue 1 , Songlin Yu 1 , Mingwu Duan 1 , Dongyong Shan 1 , Qingde Wang 5 , Haichao Wang 6 , Timothy R Billiar 5 , Xianzhong Xiao 7, 8 , Fangping Chen 1 , Ben Lu 1, 7, 8
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2019-09-06 , DOI: 10.1038/s41467-019-11895-2 Yanyan Lu 1 , Ran Meng 1 , Xiangyu Wang 1 , Yajing Xu 2 , Yiting Tang 3 , Jianfeng Wu 4 , Qianqian Xue 1 , Songlin Yu 1 , Mingwu Duan 1 , Dongyong Shan 1 , Qingde Wang 5 , Haichao Wang 6 , Timothy R Billiar 5 , Xianzhong Xiao 7, 8 , Fangping Chen 1 , Ben Lu 1, 7, 8
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Acute graft-versus-host disease (GVHD) remains a major obstacle for the wider usage of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT), which is an effective therapy for hematopoietic malignancy. Here we show that caspase-11, the cytosolic receptor for bacterial endotoxin (lipopolysaccharide: LPS), enhances GVHD severity. Allo-HSCT markedly increases the LPS-caspase-11 interaction, leading to the cleavage of gasdermin D (GSDMD). Caspase-11 and GSDMD mediate the release of interleukin-1α (IL-1α) in allo-HSCT. Deletion of Caspase-11 or Gsdmd, inhibition of LPS-caspase-11 interaction, or neutralizing IL-1α uniformly reduces intestinal inflammation, tissue damage, donor T cell expansion and mortality in allo-HSCT. Importantly, Caspase-11 deficiency does not decrease the graft-versus-leukemia (GVL) activity, which is essential to prevent cancer relapse. These findings have major implications for allo-HSCT, as pharmacological interference with the caspase-11 signaling might reduce GVHD while preserving GVL activity.
中文翻译：
Caspase-11信号传导增强了移植物抗宿主病。
急性移植物抗宿主病（GVHD）仍然是广泛应用异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的主要障碍，异种造血干细胞移植是造血系统恶性肿瘤的有效疗法。在这里，我们显示半胱天冬酶11，细菌内毒素（脂多糖：LPS）的细胞溶质受体，提高GVHD的严重性。Allo-HSCT显着增加了LPS-caspase-11的相互作用，从而导致了Gasdermin D（GSDMD）的裂解。Caspase-11和GSDMD介导allo-HSCT中白细胞介素1α（IL-1α）的释放。Caspase-11或Gsdmd的删除，LPS-caspase-11相互作用的抑制或中和IL-1α均能降低异体HSCT的肠道炎症，组织损伤，供体T细胞扩增和死亡率。重要的是，Caspase-11缺乏症不会降低移植物抗白血病（GVL）活性，这对于预防癌症复发至关重要。这些发现对同种异体造血干细胞移植具有重要意义，因为对caspase-11信号传导的药理学干预可能会降低GVHD，同时保留GVL活性。
更新日期：2019-09-06
中文翻译：
Caspase-11信号传导增强了移植物抗宿主病。
急性移植物抗宿主病（GVHD）仍然是广泛应用异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的主要障碍，异种造血干细胞移植是造血系统恶性肿瘤的有效疗法。在这里，我们显示半胱天冬酶11，细菌内毒素（脂多糖：LPS）的细胞溶质受体，提高GVHD的严重性。Allo-HSCT显着增加了LPS-caspase-11的相互作用，从而导致了Gasdermin D（GSDMD）的裂解。Caspase-11和GSDMD介导allo-HSCT中白细胞介素1α（IL-1α）的释放。Caspase-11或Gsdmd的删除，LPS-caspase-11相互作用的抑制或中和IL-1α均能降低异体HSCT的肠道炎症，组织损伤，供体T细胞扩增和死亡率。重要的是，Caspase-11缺乏症不会降低移植物抗白血病（GVL）活性，这对于预防癌症复发至关重要。这些发现对同种异体造血干细胞移植具有重要意义，因为对caspase-11信号传导的药理学干预可能会降低GVHD，同时保留GVL活性。
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