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Sustained microglial depletion with CSF1R inhibitor impairs parenchymal plaque development in an Alzheimer's disease model.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2019-08-21 , DOI: 10.1038/s41467-019-11674-z Elizabeth Spangenberg 1 , Paul L Severson 2 , Lindsay A Hohsfield 1 , Joshua Crapser 1 , Jiazhong Zhang 2 , Elizabeth A Burton 2 , Ying Zhang 2 , Wayne Spevak 2 , Jack Lin 2 , Nicole Y Phan 1 , Gaston Habets 2 , Andrey Rymar 2 , Garson Tsang 2 , Jason Walters 2 , Marika Nespi 2 , Parmveer Singh 2 , Stephanie Broome 2 , Prabha Ibrahim 2 , Chao Zhang 2 , Gideon Bollag 2 , Brian L West 2 , Kim N Green 1
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2019-08-21 , DOI: 10.1038/s41467-019-11674-z Elizabeth Spangenberg 1 , Paul L Severson 2 , Lindsay A Hohsfield 1 , Joshua Crapser 1 , Jiazhong Zhang 2 , Elizabeth A Burton 2 , Ying Zhang 2 , Wayne Spevak 2 , Jack Lin 2 , Nicole Y Phan 1 , Gaston Habets 2 , Andrey Rymar 2 , Garson Tsang 2 , Jason Walters 2 , Marika Nespi 2 , Parmveer Singh 2 , Stephanie Broome 2 , Prabha Ibrahim 2 , Chao Zhang 2 , Gideon Bollag 2 , Brian L West 2 , Kim N Green 1
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Many risk genes for the development of Alzheimer's disease (AD) are exclusively or highly expressed in myeloid cells. Microglia are dependent on colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) signaling for their survival. We designed and synthesized a highly selective brain-penetrant CSF1R inhibitor (PLX5622) allowing for extended and specific microglial elimination, preceding and during pathology development. We find that in the 5xFAD mouse model of AD, plaques fail to form in the parenchymal space following microglial depletion, except in areas containing surviving microglia. Instead, Aβ deposits in cortical blood vessels reminiscent of cerebral amyloid angiopathy. Altered gene expression in the 5xFAD hippocampus is also reversed by the absence of microglia. Transcriptional analyses of the residual plaque-forming microglia show they exhibit a disease-associated microglia profile. Collectively, we describe the structure, formulation, and efficacy of PLX5622, which allows for sustained microglial depletion and identify roles of microglia in initiating plaque pathogenesis.
中文翻译：
在阿尔茨海默病模型中，CSF1R 抑制剂持续消耗小胶质细胞会损害实质斑块的发育。
许多罹患阿尔茨海默病 (AD) 的风险基因仅在骨髓细胞中或在骨髓细胞中高度表达。小胶质细胞的生存依赖于集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 信号传导。我们设计并合成了一种高度选择性的脑渗透性 CSF1R 抑制剂 (PLX5622)，可在病理学发展之前和病理学发展过程中实现长期且特定的小胶质细胞消除。我们发现，在 AD 的 5xFAD 小鼠模型中，除含有存活小胶质细胞的区域外，小胶质细胞耗竭后的实质空间中无法形成斑块。相反，Aβ 沉积在皮质血管中，让人想起脑淀粉样血管病。 5xFAD 海马中基因表达的改变也会因小胶质细胞的缺失而逆转。对残留的斑块形成小胶质细胞的转录分析表明，它们表现出与疾病相关的小胶质细胞特征。总的来说，我们描述了 PLX5622 的结构、配方和功效，它可以持续消耗小胶质细胞，并确定小胶质细胞在启动斑块发病机制中的作用。
更新日期：2019-08-21
中文翻译：
在阿尔茨海默病模型中，CSF1R 抑制剂持续消耗小胶质细胞会损害实质斑块的发育。
许多罹患阿尔茨海默病 (AD) 的风险基因仅在骨髓细胞中或在骨髓细胞中高度表达。小胶质细胞的生存依赖于集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 信号传导。我们设计并合成了一种高度选择性的脑渗透性 CSF1R 抑制剂 (PLX5622)，可在病理学发展之前和病理学发展过程中实现长期且特定的小胶质细胞消除。我们发现，在 AD 的 5xFAD 小鼠模型中，除含有存活小胶质细胞的区域外，小胶质细胞耗竭后的实质空间中无法形成斑块。相反，Aβ 沉积在皮质血管中，让人想起脑淀粉样血管病。 5xFAD 海马中基因表达的改变也会因小胶质细胞的缺失而逆转。对残留的斑块形成小胶质细胞的转录分析表明，它们表现出与疾病相关的小胶质细胞特征。总的来说，我们描述了 PLX5622 的结构、配方和功效，它可以持续消耗小胶质细胞，并确定小胶质细胞在启动斑块发病机制中的作用。
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