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PAX8 activates metabolic genes via enhancer elements in Renal Cell Carcinoma.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2019-08-20 , DOI: 10.1038/s41467-019-11672-1
Melusine Bleu 1 , Swann Gaulis 1, 2 , Rui Lopes 1 , Kathleen Sprouffske 1 , Verena Apfel 1 , Sjoerd Holwerda 2, 3 , Marco Pregnolato 1, 4 , Umut Yildiz 1, 5 , Valentina Cordoʹ 1, 6 , Antonella F M Dost 1, 7 , Judith Knehr 3 , Walter Carbone 3 , Felix Lohmann 2, 3 , Charles Y Lin 8 , James E Bradner 9 , Audrey Kauffmann 1 , Luca Tordella 1 , Guglielmo Roma 3 , Giorgio G Galli 1
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2019-08-20 , DOI: 10.1038/s41467-019-11672-1
Melusine Bleu 1 , Swann Gaulis 1, 2 , Rui Lopes 1 , Kathleen Sprouffske 1 , Verena Apfel 1 , Sjoerd Holwerda 2, 3 , Marco Pregnolato 1, 4 , Umut Yildiz 1, 5 , Valentina Cordoʹ 1, 6 , Antonella F M Dost 1, 7 , Judith Knehr 3 , Walter Carbone 3 , Felix Lohmann 2, 3 , Charles Y Lin 8 , James E Bradner 9 , Audrey Kauffmann 1 , Luca Tordella 1 , Guglielmo Roma 3 , Giorgio G Galli 1
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Transcription factor networks shape the gene expression programs responsible for normal cell identity and pathogenic state. Using Core Regulatory Circuitry analysis (CRC), we identify PAX8 as a candidate oncogene in Renal Cell Carcinoma (RCC) cells. Validation of large-scale functional genomic screens confirms that PAX8 silencing leads to decreased proliferation of RCC cell lines. Epigenomic analyses of PAX8-dependent cistrome demonstrate that PAX8 largely occupies active enhancer elements controlling genes involved in various metabolic pathways. We selected the ferroxidase Ceruloplasmin (CP) as an exemplary gene to dissect PAX8 molecular functions. PAX8 recruits histone acetylation activity at bound enhancers looping onto the CP promoter. Importantly, CP expression correlates with sensitivity to PAX8 silencing and identifies a subset of RCC cases with poor survival. Our data identifies PAX8 as a candidate oncogene in RCC and provides a potential biomarker to monitor its activity.
中文翻译：
PAX8通过肾细胞癌中的增强子激活代谢基因。
转录因子网络决定负责正常细胞身份和致病状态的基因表达程序。使用核心调控电路分析（CRC），我们将PAX8鉴定为肾细胞癌（RCC）细胞中的候选致癌基因。大规模功能基因组筛选的验证证实PAX8沉默导致RCC细胞系增殖减少。对PAX8依赖的综合征的基因组学分析表明，PAX8在很大程度上占据了控制各种代谢途径所涉及基因的活性增强子。我们选择了铁氧化酶铜蓝蛋白（CP）作为示例性基因来剖析PAX8分子的功能。PAX8在结合到CP启动子上的结合增强子上募集组蛋白乙酰化活性。重要的，CP表达与对PAX8沉默的敏感性相关，并鉴定出存活率较差的一部分RCC病例。我们的数据将PAX8鉴定为RCC中的候选致癌基因，并提供了潜在的生物标志物来监测其活性。
更新日期：2019-08-20
中文翻译：
PAX8通过肾细胞癌中的增强子激活代谢基因。
转录因子网络决定负责正常细胞身份和致病状态的基因表达程序。使用核心调控电路分析（CRC），我们将PAX8鉴定为肾细胞癌（RCC）细胞中的候选致癌基因。大规模功能基因组筛选的验证证实PAX8沉默导致RCC细胞系增殖减少。对PAX8依赖的综合征的基因组学分析表明，PAX8在很大程度上占据了控制各种代谢途径所涉及基因的活性增强子。我们选择了铁氧化酶铜蓝蛋白（CP）作为示例性基因来剖析PAX8分子的功能。PAX8在结合到CP启动子上的结合增强子上募集组蛋白乙酰化活性。重要的，CP表达与对PAX8沉默的敏感性相关，并鉴定出存活率较差的一部分RCC病例。我们的数据将PAX8鉴定为RCC中的候选致癌基因，并提供了潜在的生物标志物来监测其活性。
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