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IL-10 signaling in dendritic cells controls IL-1β-mediated IFNγ secretion by human CD4+ T cells: relevance to inflammatory bowel disease.
Mucosal Immunology ( IF 7.9 ) Pub Date : 2019-08-15 , DOI: 10.1038/s41385-019-0194-9
S Veenbergen 1, 2 , P Li 2 , H C Raatgeep 1 , D J Lindenbergh-Kortleve 1 , Y Simons-Oosterhuis 1 , A Farrel 2 , L M M Costes 1 , M E Joosse 1 , L A van Berkel 1 , L F de Ruiter 1 , M A van Leeuwen 1 , D Winter 3 , S M Holland 4 , A F Freeman 4 , Y Wakabayashi 5 , J Zhu 5 , L de Ridder 3 , G J Driessen 6, 7 , J C Escher 3 , W J Leonard 2 , J N Samsom 1
Mucosal Immunology ( IF 7.9 ) Pub Date : 2019-08-15 , DOI: 10.1038/s41385-019-0194-9
S Veenbergen 1, 2 , P Li 2 , H C Raatgeep 1 , D J Lindenbergh-Kortleve 1 , Y Simons-Oosterhuis 1 , A Farrel 2 , L M M Costes 1 , M E Joosse 1 , L A van Berkel 1 , L F de Ruiter 1 , M A van Leeuwen 1 , D Winter 3 , S M Holland 4 , A F Freeman 4 , Y Wakabayashi 5 , J Zhu 5 , L de Ridder 3 , G J Driessen 6, 7 , J C Escher 3 , W J Leonard 2 , J N Samsom 1
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Uncontrolled interferon γ (IFNγ)-mediated T-cell responses to commensal microbiota are a driver of inflammatory bowel disease (IBD). Interleukin-10 (IL-10) is crucial for controlling these T-cell responses, but the precise mechanism of inhibition remains unclear. A better understanding of how IL-10 exerts its suppressive function may allow identification of individuals with suboptimal IL-10 function among the heterogeneous population of IBD patients. Using cells from patients with an IL10RA deficiency or STAT3 mutations, we demonstrate that IL-10 signaling in monocyte-derived dendritic cells (moDCs), but not T cells, is essential for controlling IFNγ-secreting CD4+ T cells. Deficiency in IL-10 signaling dramatically increased IL-1β release by moDCs. IL-1β boosted IFNγ secretion by CD4+ T cells either directly or indirectly by stimulating moDCs to secrete IL-12. As predicted a signature of IL-10 dysfunction was observed in a subgroup of pediatric IBD patients having higher IL-1β expression in activated immune cells and macroscopically affected intestinal tissue. In agreement, reduced IL10RA expression was detected in peripheral blood mononuclear cells and a subgroup of pediatric IBD patients exhibited diminished IL-10 responsiveness. Our data unveil an important mechanism by which IL-10 controls IFNγ-secreting CD4+ T cells in humans and identifies IL-1β as a potential classifier for a subgroup of IBD patients.
中文翻译：
树突状细胞中的 IL-10 信号控制人 CD4+ T 细胞分泌 IL-1β 介导的 IFNγ：与炎症性肠病的相关性。
不受控制的干扰素 γ (IFNγ) 介导的 T 细胞对共生微生物群的反应是炎症性肠病 (IBD) 的驱动因素。白细胞介素 10 (IL-10) 对于控制这些 T 细胞反应至关重要，但确切的抑制机制仍不清楚。更好地了解 IL-10 如何发挥其抑制功能可能有助于在 IBD 患者的异质人群中识别出 IL-10 功能欠佳的个体。使用来自患有 IL10RA 缺陷或 STAT3 突变的患者的细胞，我们证明了单核细胞衍生的树突状细胞 (moDC) 中的 IL-10 信号传导，而不是 T 细胞，对于控制分泌 IFNγ 的 CD4+ T 细胞是必不可少的。IL-10 信号传导的缺陷显着增加了 moDC 的 IL-1β 释放。IL-1β 通过刺激 moDC 分泌 IL-12 直接或间接促进 CD4+ T 细胞分泌 IFNγ。正如预测的那样，在激活的免疫细胞和宏观受影响的肠组织中具有更高 IL-1β 表达的小儿 IBD 患者亚组中观察到 IL-10 功能障碍的特征。一致地，在外周血单核细胞中检测到 IL10RA 表达降低，并且一个小儿 IBD 患者亚组表现出 IL-10 反应性降低。我们的数据揭示了一种重要机制，IL-10 通过该机制控制人体中分泌 IFNγ 的 CD4+ T 细胞，并将 IL-1β 确定为 IBD 患者亚组的潜在分类器。正如预测的那样，在激活的免疫细胞和宏观受影响的肠组织中具有更高 IL-1β 表达的小儿 IBD 患者亚组中观察到 IL-10 功能障碍的特征。一致地，在外周血单核细胞中检测到 IL10RA 表达降低，并且一个小儿 IBD 患者亚组表现出 IL-10 反应性降低。我们的数据揭示了一种重要机制，IL-10 通过该机制控制人体中分泌 IFNγ 的 CD4+ T 细胞，并将 IL-1β 确定为 IBD 患者亚组的潜在分类器。正如预测的那样，在激活的免疫细胞和宏观受影响的肠组织中具有更高 IL-1β 表达的小儿 IBD 患者亚组中观察到 IL-10 功能障碍的特征。一致地，在外周血单核细胞中检测到 IL10RA 表达降低，并且一个小儿 IBD 患者亚组表现出 IL-10 反应性降低。我们的数据揭示了一种重要机制，IL-10 通过该机制控制人体中分泌 IFNγ 的 CD4+ T 细胞，并将 IL-1β 确定为 IBD 患者亚组的潜在分类器。
更新日期：2019-08-15
中文翻译：
树突状细胞中的 IL-10 信号控制人 CD4+ T 细胞分泌 IL-1β 介导的 IFNγ：与炎症性肠病的相关性。
不受控制的干扰素 γ (IFNγ) 介导的 T 细胞对共生微生物群的反应是炎症性肠病 (IBD) 的驱动因素。白细胞介素 10 (IL-10) 对于控制这些 T 细胞反应至关重要，但确切的抑制机制仍不清楚。更好地了解 IL-10 如何发挥其抑制功能可能有助于在 IBD 患者的异质人群中识别出 IL-10 功能欠佳的个体。使用来自患有 IL10RA 缺陷或 STAT3 突变的患者的细胞，我们证明了单核细胞衍生的树突状细胞 (moDC) 中的 IL-10 信号传导，而不是 T 细胞，对于控制分泌 IFNγ 的 CD4+ T 细胞是必不可少的。IL-10 信号传导的缺陷显着增加了 moDC 的 IL-1β 释放。IL-1β 通过刺激 moDC 分泌 IL-12 直接或间接促进 CD4+ T 细胞分泌 IFNγ。正如预测的那样，在激活的免疫细胞和宏观受影响的肠组织中具有更高 IL-1β 表达的小儿 IBD 患者亚组中观察到 IL-10 功能障碍的特征。一致地，在外周血单核细胞中检测到 IL10RA 表达降低，并且一个小儿 IBD 患者亚组表现出 IL-10 反应性降低。我们的数据揭示了一种重要机制，IL-10 通过该机制控制人体中分泌 IFNγ 的 CD4+ T 细胞，并将 IL-1β 确定为 IBD 患者亚组的潜在分类器。正如预测的那样，在激活的免疫细胞和宏观受影响的肠组织中具有更高 IL-1β 表达的小儿 IBD 患者亚组中观察到 IL-10 功能障碍的特征。一致地，在外周血单核细胞中检测到 IL10RA 表达降低，并且一个小儿 IBD 患者亚组表现出 IL-10 反应性降低。我们的数据揭示了一种重要机制，IL-10 通过该机制控制人体中分泌 IFNγ 的 CD4+ T 细胞，并将 IL-1β 确定为 IBD 患者亚组的潜在分类器。正如预测的那样，在激活的免疫细胞和宏观受影响的肠组织中具有更高 IL-1β 表达的小儿 IBD 患者亚组中观察到 IL-10 功能障碍的特征。一致地，在外周血单核细胞中检测到 IL10RA 表达降低，并且一个小儿 IBD 患者亚组表现出 IL-10 反应性降低。我们的数据揭示了一种重要机制，IL-10 通过该机制控制人体中分泌 IFNγ 的 CD4+ T 细胞，并将 IL-1β 确定为 IBD 患者亚组的潜在分类器。
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