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Folate Receptor α-Targeted 89Zr-M9346A Immuno-PET for Image-Guided Intervention with Mirvetuximab Soravtansine in Triple-Negative Breast Cancer.
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2019-08-16 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00653 Gyu Seong Heo , Lisa Detering , Hannah P Luehmann , Tina Primeau , Yi-Shan Lee , Richard Laforest , Shunqiang Li , James Stec 1 , Kian-Huat Lim , A Craig Lockhart , Yongjian Liu
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2019-08-16 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00653 Gyu Seong Heo , Lisa Detering , Hannah P Luehmann , Tina Primeau , Yi-Shan Lee , Richard Laforest , Shunqiang Li , James Stec 1 , Kian-Huat Lim , A Craig Lockhart , Yongjian Liu
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Folate receptor α (FRα) is a well-studied tumor biomarker highly expressed in many epithelial tumors such as breast, ovarian, and lung cancers. Mirvetuximab soravtansine (IMGN853) is the antibody-drug conjugate of FRα-binding humanized monoclonal antibody M9346A and cytotoxic maytansinoid drug DM4. IMGN853 is currently being evaluated in multiple clinical trials, in which the immunohistochemical evaluation of an archival tumor or biopsy specimen is used for patient screening. However, limited tissue collection may lead to inaccurate diagnosis due to tumor heterogeneity. Herein, we developed a zirconium-89 (89Zr)-radiolabeled M9346A (89Zr-M9346A) as an immuno-positron emission tomography (immuno-PET) radiotracer to evaluate FRα expression in triple-negative breast cancer (TNBC) patients, providing a novel means to guide intervention with therapeutic IMGN853. In this study, we verified the binding specificity and immunoreactivity of 89Zr-M9346A by in vitro studies in FRαhigh cells (HeLa) and FRαlow cells (OVCAR-3). In vivo PET/computed tomography (PET/CT) imaging in HeLa xenografts and TNBC patient-derived xenograft (PDX) mouse models with various levels of FRα expression demonstrated its targeting specificity and sensitivity. Following PET imaging, the treatment efficiencies of IMGN853, pemetrexed, IMGN853 + pemetrexed, paclitaxel, and saline were assessed in FRαhigh and FRαlow TNBC PDX models. The correlation between 89Zr-M9346A tumor uptake and treatment response using IMGN853 in FRαhigh TNBC PDX model suggested the potential of 89Zr-M9346A PET as a noninvasive tool to prescreen patients based on the in vivo PET imaging for IMGN853-targeted treatment.
中文翻译：
叶酸受体α靶向 89Zr-M9346A Immuno-PET，用于 Mirvetuximab Soravtansine 对三阴性乳腺癌进行图像引导干预。
叶酸受体α （FRα） 是一种经过充分研究的肿瘤生物标志物，在许多上皮肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌和肺癌）中高度表达。Mirvetuximab soravtansine （IMGN853） 是 FRα 结合人源化单克隆抗体 M9346A 和细胞毒性美登素类药物 DM4 的抗体-药物偶联物。IMGN853目前正在多项临床试验中进行评估，其中档案肿瘤或活检标本的免疫组织化学评估用于患者筛查。然而，由于肿瘤异质性，有限的组织采集可能会导致诊断不准确。在此，我们开发了一种锆 89 （89Zr） 放射性标记的 M9346A （89Zr-M9346A） 作为免疫正电子发射断层扫描 （immuno-PET） 放射性示踪剂，以评估三阴性乳腺癌 （TNBC） 患者的 FRα 表达，提供了一种指导治疗性IMGN853干预的新方法。在这项研究中，我们通过在 FRαhigh 细胞 （HeLa） 和 FRαlow 细胞 （OVCAR-3） 中的体外研究验证了 89Zr-M9346A 的结合特异性和免疫反应性。HeLa 异种移植物和 TNBC 患者来源的异种移植物 （PDX） 小鼠模型中的体内 PET/计算机断层扫描 （PET/CT） 成像具有不同水平的 FRα 表达，证明了其靶向特异性和敏感性。PET 成像后，在 FRαhigh 和 FRαlow TNBC PDX 模型中评估 IMGN853、培美曲塞、IMGN853 + 培美曲塞、紫杉醇和生理盐水的治疗效率。在 FRα 高 TNBC PDX 模型中使用 IMGN853 的 89Zr-M9346A 肿瘤摄取与治疗反应之间的相关性表明 89Zr-M9346A PET 作为一种基于体内 PET 成像对患者进行IMGN853靶向治疗的无创工具的潜力。
更新日期：2019-08-01
中文翻译：
叶酸受体α靶向 89Zr-M9346A Immuno-PET，用于 Mirvetuximab Soravtansine 对三阴性乳腺癌进行图像引导干预。
叶酸受体α （FRα） 是一种经过充分研究的肿瘤生物标志物，在许多上皮肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌和肺癌）中高度表达。Mirvetuximab soravtansine （IMGN853） 是 FRα 结合人源化单克隆抗体 M9346A 和细胞毒性美登素类药物 DM4 的抗体-药物偶联物。IMGN853目前正在多项临床试验中进行评估，其中档案肿瘤或活检标本的免疫组织化学评估用于患者筛查。然而，由于肿瘤异质性，有限的组织采集可能会导致诊断不准确。在此，我们开发了一种锆 89 （89Zr） 放射性标记的 M9346A （89Zr-M9346A） 作为免疫正电子发射断层扫描 （immuno-PET） 放射性示踪剂，以评估三阴性乳腺癌 （TNBC） 患者的 FRα 表达，提供了一种指导治疗性IMGN853干预的新方法。在这项研究中，我们通过在 FRαhigh 细胞 （HeLa） 和 FRαlow 细胞 （OVCAR-3） 中的体外研究验证了 89Zr-M9346A 的结合特异性和免疫反应性。HeLa 异种移植物和 TNBC 患者来源的异种移植物 （PDX） 小鼠模型中的体内 PET/计算机断层扫描 （PET/CT） 成像具有不同水平的 FRα 表达，证明了其靶向特异性和敏感性。PET 成像后，在 FRαhigh 和 FRαlow TNBC PDX 模型中评估 IMGN853、培美曲塞、IMGN853 + 培美曲塞、紫杉醇和生理盐水的治疗效率。在 FRα 高 TNBC PDX 模型中使用 IMGN853 的 89Zr-M9346A 肿瘤摄取与治疗反应之间的相关性表明 89Zr-M9346A PET 作为一种基于体内 PET 成像对患者进行IMGN853靶向治疗的无创工具的潜力。
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