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SMARCA2 中的杂合突变通过 SMARCA4 的全局重定向重新编程增强子景观。
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2019-07-30 , DOI: 10.1016/j.molcel.2019.06.024
Fangjian Gao 1 , Nicholas J Elliott 1 , Josephine Ho 1 , Alexzander Sharp 2 , Maxim N Shokhirev 3 , Diana C Hargreaves 1
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2019-07-30 , DOI: 10.1016/j.molcel.2019.06.024
Fangjian Gao 1 , Nicholas J Elliott 1 , Josephine Ho 1 , Alexzander Sharp 2 , Maxim N Shokhirev 3 , Diana C Hargreaves 1
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哺乳动物 SWI/SNF 复合物是与 ATP 酶（SMARCA4 或 SMARCA2）相关的多亚基染色质重塑复合物。SMARCA2 ATPase 的杂合突变会导致 Nicolaides-Baraitser 综合征 (NCBRS)，这是一种与语言开始延迟相关的智力障碍综合征。我们改造人类胚胎干细胞 (hESC) 以携带 NCBRS 相关的杂合子 SMARCA2 K755R 或 R1159Q 突变。虽然 SMARCA2 突变体 hESCs 表型正常，但向神经祖细胞 (NPC) 的分化受到严重损害。我们发现 SMARCA2 突变导致增强子重组，伴随着 SOX3 依赖性神经增强子的丢失和星形胶质细胞特异性从头增强子的显着出现。增强子处染色质可及性的变化与 SMARCA2 结合和 SMARCA4 重定向的增加有关。我们表明 AP-1 家族成员 FRA2 在 SMARCA2 突变体 NPC 中异常过度表达，在那里它作为从头增强子的先驱因子发挥作用。总之，我们的结果表明 SMARCA2 突变通过不适当靶向 SMARCA4 的增强子重编程导致分化受损。
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更新日期：2019-07-31
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