Raf 激酶激活的新调节机制，视黄酸结合的 Crabp1。,Scientific Reports

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Raf 激酶激活的新调节机制，视黄酸结合的 Crabp1。
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2019-07-29 , DOI: 10.1038/s41598-019-47354-7
Sung Wook Park ₁ , Jennifer Nhieu ₁ , Shawna D Persaud ₁ , Michelle C Miller ₂ , Youlin Xia ₃ , Yi-Wei Lin ₁ , Yu-Lung Lin ₁ , Hiroyuki Kagechika ₄ , Kevin H Mayo ₂ , Li-Na Wei ₁

Affiliation

快速加速的纤维肉瘤 (Raf) 激酶被调节多个细胞过程的生长因子典型地激活。在这种激酶级联反应中，Raf 激活最终导致细胞外调节激酶 1/2 (Erk1/2) 激活，这需要 Ras 与 Raf 的 Ras 结合域 (RBD) 结合。我们最近报道了全反式维甲酸 (atRA) 快速（在几分钟内）激活 Erk1/2 以调节干细胞中的细胞周期进程，这是由细胞维甲酸结合蛋白 1 (Crabp1) 介导的。但 atRA 结合的 Crabp1 如何调节 Erk1/2 活性仍不清楚。我们现在将 Raf 激酶报告为 atRA-Crabp1 的直接靶标。在分子上，Crabp1 在没有生长因子刺激的细胞中充当 Raf/Mek/Erk 的新型 atRA 诱导型支架蛋白。然而，Crabp1 还可以与 Ras 竞争与 Raf 的 RBD 直接相互作用，从而负调节生长因子刺激的 Raf 激活，这可以通过 atRA 与 Crabp1 的结合来增强。NMR 异核单量子相干 (HSQC) 分析揭示了 Crabp1 的 6 链 β-折叠面作为其 Raf 相互作用表面。我们确定了一种新的 atRA 模拟和 Crabp1 选择性化合物 C3，它也可以引发这种活性。这项研究揭示了内分泌 (atRA-Crabp1) 和生长因子 (Ras-Raf) 通路之间的新信号串扰，为 atRA-Crabp1 作为一种新型的细胞生长调节剂提供了证据。该研究还提出了一种新的治疗策略，即使用 Crabp1 选择性化合物抑制生长因子刺激，同时规避 RAR 介导的类维生素 A 毒性。从而负调节生长因子刺激的 Raf 激活，这可以通过 atRA 与 Crabp1 的结合来增强。NMR 异核单量子相干 (HSQC) 分析揭示了 Crabp1 的 6 链 β-折叠面作为其 Raf 相互作用表面。我们确定了一种新的 atRA 模拟和 Crabp1 选择性化合物 C3，它也可以引发这种活性。这项研究揭示了内分泌 (atRA-Crabp1) 和生长因子 (Ras-Raf) 通路之间的新信号串扰，为 atRA-Crabp1 作为一种新型的细胞生长调节剂提供了证据。该研究还提出了一种新的治疗策略，即使用 Crabp1 选择性化合物抑制生长因子刺激，同时规避 RAR 介导的类维生素 A 毒性。从而负调节生长因子刺激的 Raf 激活，这可以通过 atRA 与 Crabp1 的结合来增强。NMR 异核单量子相干 (HSQC) 分析揭示了 Crabp1 的 6 链 β-折叠面作为其 Raf 相互作用表面。我们确定了一种新的 atRA 模拟和 Crabp1 选择性化合物 C3，它也可以引发这种活性。这项研究揭示了内分泌 (atRA-Crabp1) 和生长因子 (Ras-Raf) 通路之间的新信号串扰，为 atRA-Crabp1 作为一种新型的细胞生长调节剂提供了证据。该研究还提出了一种新的治疗策略，即使用 Crabp1 选择性化合物抑制生长因子刺激，同时规避 RAR 介导的类维生素 A 毒性。NMR 异核单量子相干 (HSQC) 分析揭示了 Crabp1 的 6 链 β-折叠面作为其 Raf 相互作用表面。我们确定了一种新的 atRA 模拟和 Crabp1 选择性化合物 C3，它也可以引发这种活性。这项研究揭示了内分泌 (atRA-Crabp1) 和生长因子 (Ras-Raf) 通路之间的新信号串扰，为 atRA-Crabp1 作为一种新型的细胞生长调节剂提供了证据。该研究还提出了一种新的治疗策略，即使用 Crabp1 选择性化合物抑制生长因子刺激，同时规避 RAR 介导的类维生素 A 毒性。NMR 异核单量子相干 (HSQC) 分析揭示了 Crabp1 的 6 链 β-折叠面作为其 Raf 相互作用表面。我们确定了一种新的 atRA 模拟和 Crabp1 选择性化合物 C3，它也可以引发这种活性。这项研究揭示了内分泌 (atRA-Crabp1) 和生长因子 (Ras-Raf) 通路之间的新信号串扰，为 atRA-Crabp1 作为一种新型的细胞生长调节剂提供了证据。该研究还提出了一种新的治疗策略，即使用 Crabp1 选择性化合物抑制生长因子刺激，同时规避 RAR 介导的类维生素 A 毒性。这项研究揭示了内分泌 (atRA-Crabp1) 和生长因子 (Ras-Raf) 通路之间的新信号串扰，为 atRA-Crabp1 作为一种新型的细胞生长调节剂提供了证据。该研究还提出了一种新的治疗策略，即使用 Crabp1 选择性化合物抑制生长因子刺激，同时规避 RAR 介导的类维生素 A 毒性。这项研究揭示了内分泌 (atRA-Crabp1) 和生长因子 (Ras-Raf) 通路之间的新信号串扰，为 atRA-Crabp1 作为一种新型的细胞生长调节剂提供了证据。该研究还提出了一种新的治疗策略，即使用 Crabp1 选择性化合物抑制生长因子刺激，同时规避 RAR 介导的类维生素 A 毒性。

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A new regulatory mechanism for Raf kinase activation, retinoic acid-bound Crabp1.

The rapidly accelerated fibrosarcoma (Raf) kinase is canonically activated by growth factors that regulate multiple cellular processes. In this kinase cascade Raf activation ultimately results in extracellular regulated kinase 1/2 (Erk1/2) activation, which requires Ras binding to the Ras binding domain (RBD) of Raf. We recently reported that all-trans retinoic acid (atRA) rapidly (within minutes) activates Erk1/2 to modulate cell cycle progression in stem cells, which is mediated by cellular retinoic acid binding protein 1 (Crabp1). But how atRA-bound Crabp1 regulated Erk1/2 activity remained unclear. We now report Raf kinase as the direct target of atRA-Crabp1. Molecularly, Crabp1 acts as a novel atRA-inducible scaffold protein for Raf/Mek/Erk in cells without growth factor stimulation. However, Crabp1 can also compete with Ras for direct interaction with the RBD of Raf, thereby negatively modulating growth factor-stimulated Raf activation, which can be enhanced by atRA binding to Crabp1. NMR heteronuclear single quantum coherence (HSQC) analyses reveal the 6-strand β-sheet face of Crabp1 as its Raf-interaction surface. We identify a new atRA-mimicking and Crabp1-selective compound, C3, that can also elicit such an activity. This study uncovers a new signal crosstalk between endocrine (atRA-Crabp1) and growth factor (Ras-Raf) pathways, providing evidence for atRA-Crabp1 as a novel modulator of cell growth. The study also suggests a new therapeutic strategy by employing Crabp1-selective compounds to dampen growth factor stimulation while circumventing RAR-mediated retinoid toxicity.

更新日期：2019-07-29

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