Schizophrenia is a complex disease with not fully understood pathomechanism, involving many neurotransmitters and their receptors. This is why it is best treated with multi-target drugs, such as second generation antipsychotics. Here we present 5-substituted-3-(1-arylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles (1-20) which are ligands of dopamine D2 and serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors and display affinity in the nanomolar range. These compounds were designed as modifications of the virtual hit experimentally confirmed, D2AAK1, and synthesized from indole or 5-alkoxyindoles and N-substituted piperidin-4-ones in methanol in the presence of potassium hydroxide. Compound 9 was subjected to X-ray studies and it crystallizes in the centrosymmetric monoclinic space group P21/c with one molecule in an asymmetric unit. Three most potent compounds (5, 9 and 17) turned out to be antagonists of both D2 and 5-HT2A receptors what is beneficial for their potential application as antipsychotics. Compound 5 was subjected to behavioral studies and exhibited antipsychotic, pro-cognitive and antidepressant activity in appropriate mice models. Structure-activity relationships for compounds 1-20 were rationalized using molecular docking. It was found that, in general, bulky C5-alkoxy substituents at the indole moiety are not favorable as they direct towards aqueous environment of the extracellular vestibule. Keywords: antipsychotics; behavioral studies, G protein-coupled receptors; indole derivatives; multi-target compounds; schizophrenia.

中文翻译：

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5取代的3-（1-芳甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4--4-基）-1H-吲哚作为胺能GPCR的多靶点配体的合成，药理和结构研究。

精神分裂症是一种复杂的疾病，其发病机理尚未完全明了，涉及许多神经递质及其受体。这就是为什么最好用多靶点药物（例如第二代抗精神病药）对其进行治疗的原因。在这里，我们介绍了多巴胺D2和5-羟色胺5-HT1A和5的配体5-取代-3-（1-芳甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4--4-基）-1H-吲哚（1-20） -HT2A受体在纳摩尔范围内显示亲和力。这些化合物被设计为经实验证实的虚拟命中化合物D2AAK1的修饰，并在甲醇中，在氢氧化钾的存在下，由吲哚或5-烷氧基吲哚和N-取代的哌啶-4-酮合成。对化合物9进行了X射线研究，它在不对称单元中有一个分子的中心对称单斜空间群P21 / c中结晶。三种最有效的化合物（5、9和17）被证明是D2和5-HT2A受体的拮抗剂，这对于它们作为抗精神病药的潜在应用是有益的。对化合物5进行了行为研究，并在适当的小鼠模型中显示出抗精神病药，促认知药和抗抑郁药的活性。使用分子对接使化合物1-20的结构活性关系合理化。已经发现，通常，在吲哚部分的大体积C5-烷氧基取代基是不利的，因为它们直接指向细胞外前庭的水性环境。关键词：抗精神病药；抗精神病药 行为研究，G蛋白偶联受体；吲哚衍生物 多目标化合物 精神分裂症。9和17）既是D2受体又是5-HT2A受体的拮抗剂，这对于它们作为抗精神病药的潜在应用是有益的。对化合物5进行了行为研究，并在适当的小鼠模型中显示出抗精神病药，促认知药和抗抑郁药的活性。使用分子对接使化合物1-20的结构活性关系合理化。已经发现，通常，在吲哚部分的大体积C5-烷氧基取代基是不利的，因为它们直接指向细胞外前庭的水性环境。关键词：抗精神病药；抗精神病药 行为研究，G蛋白偶联受体；吲哚衍生物 多目标化合物 精神分裂症。9和17）既是D2受体又是5-HT2A受体的拮抗剂，这对于它们作为抗精神病药的潜在应用是有益的。对化合物5进行了行为研究，并在适当的小鼠模型中显示出抗精神病药，促认知药和抗抑郁药的活性。使用分子对接使化合物1-20的结构活性关系合理化。已经发现，通常，在吲哚部分的大体积C5-烷氧基取代基是不利的，因为它们直接指向细胞外前庭的水性环境。关键词：抗精神病药；抗精神病药 行为研究，G蛋白偶联受体；吲哚衍生物 多目标化合物 精神分裂症。使用分子对接使化合物1-20的结构活性关系合理化。已经发现，通常，在吲哚部分的大体积C5-烷氧基取代基是不利的，因为它们直接指向细胞外前庭的水性环境。关键词：抗精神病药；抗精神病药 行为研究，G蛋白偶联受体；吲哚衍生物 多目标化合物 精神分裂症。使用分子对接使化合物1-20的结构活性关系合理化。已经发现，通常，在吲哚部分的大体积C5-烷氧基取代基是不利的，因为它们直接指向细胞外前庭的水性环境。关键词：抗精神病药；抗精神病药 行为研究，G蛋白偶联受体；吲哚衍生物 多目标化合物 精神分裂症。