IKKα激酶调节DNA损伤反应并驱动癌症的化学耐药性。,Molecular Cell

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IKKα激酶调节DNA损伤反应并驱动癌症的化学耐药性。
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2019-07-10 , DOI: 10.1016/j.molcel.2019.05.036
Carlota Colomer ₁ , Pol Margalef ₂ , Alberto Villanueva ₃ , Anna Vert ₁ , Irene Pecharroman ₁ , Laura Solé ₁ , Mónica González-Farré ₄ , Josune Alonso ₁ , Clara Montagut ₅ , Maria Martinez-Iniesta ₃ , Joan Bertran ₆ , Eva Borràs ₇ , Mar Iglesias ₄ , Eduard Sabidó ₇ , Anna Bigas ₁ , Simon J Boulton ₈ , Lluís Espinosa ₁

Affiliation

Cancer Research Program, Institut Mar d'Investigacions Mèdiques, CIBERONC, Hospital del Mar, Doctor Aiguader 88, Barcelona 08003, Spain.
Cancer Research Program, Institut Mar d'Investigacions Mèdiques, CIBERONC, Hospital del Mar, Doctor Aiguader 88, Barcelona 08003, Spain; DSB Repair Metabolism Laboratory, The Francis Crick Institute, London NW1 1AT, UK.
Translational Research Laboratory, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), Institut Català d'Oncologia, Hospitalet, Barcelona 08907, Spain.
Department of Pathology, Institut Mar d'Investigacions Mèdiques, CIBERONC, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona 08003, Spain.
Department of Oncology, Institut Mar d'Investigacions Mèdiques, Universitat Pompeu Fabra, CIBERONC, Barcelona 08003, Spain.
Faculty of Science and Technology, Bioinformatics and Medical Statistics Group, University of Vic-Central University of Catalonia, Vic 08500, Spain.
Proteomics Unit, Centre for Genomic Regulation (CRG), Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), Barcelona 08003, Spain; Proteomics Unit, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona 08003, Spain.
DSB Repair Metabolism Laboratory, The Francis Crick Institute, London NW1 1AT, UK.

磷酸化的IKKα（p45）是IKKα激酶的核活性形式，由MAP激酶BRAF和TAK1诱导，并促进肿瘤的生长，独立于经典的NF-κB信号传导。对IKKα（p45）激活的来源及其在核中下游底物的见解仍有待确定。在这里，我们发现IKKα（p45）被DNA损伤快速激活，而不受ATM-ATR的依赖，但依赖于BRAF-TAK1-p38-MAPK，并且对于强大的ATM激活和有效的DNA修复是必需的。取消BRAF或IKKα活性会减弱ATM，Chk1，MDC1，Kap1和53BP1的磷酸化，损害53BP1和RIF1共同招募至DNA损伤部位，并抑制功能失调的端粒的53BP1依赖性融合。此外，IKKα或BRAF抑制协同增强了5-FU和伊立替康在体内根除化疗耐药的转移性人类肿瘤的治疗潜力。我们的结果将DDR中的BRAF和IKKα激酶包含在内，并揭示了癌症治疗的联合策略。

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更新日期：2019-07-10

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