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Isomerization of BRCA1–BARD1 promotes replication fork protection
Nature ( IF 50.5 ) Pub Date : 2019-07-01 , DOI: 10.1038/s41586-019-1363-4 Manuel Daza-Martin 1, 2 , Katarzyna Starowicz 1 , Mohammed Jamshad 1 , Stephanie Tye 3 , George E Ronson 1 , Hannah L MacKay 1 , Anoop Singh Chauhan 1 , Alexandra K Walker 1 , Helen R Stone 1 , James F J Beesley 1 , Jennifer L Coles 1, 4 , Alexander J Garvin 1 , Grant S Stewart 1 , Thomas J McCorvie 3 , Xiaodong Zhang 3 , Ruth M Densham 1 , Joanna R Morris 1
Nature ( IF 50.5 ) Pub Date : 2019-07-01 , DOI: 10.1038/s41586-019-1363-4 Manuel Daza-Martin 1, 2 , Katarzyna Starowicz 1 , Mohammed Jamshad 1 , Stephanie Tye 3 , George E Ronson 1 , Hannah L MacKay 1 , Anoop Singh Chauhan 1 , Alexandra K Walker 1 , Helen R Stone 1 , James F J Beesley 1 , Jennifer L Coles 1, 4 , Alexander J Garvin 1 , Grant S Stewart 1 , Thomas J McCorvie 3 , Xiaodong Zhang 3 , Ruth M Densham 1 , Joanna R Morris 1
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The integrity of genomes is constantly threatened by problems encountered by the replication fork. BRCA1, BRCA2 and a subset of Fanconi anaemia proteins protect stalled replication forks from degradation by nucleases, through pathways that involve RAD51. The contribution and regulation of BRCA1 in replication fork protection, and how this role relates to its role in homologous recombination, is unclear. Here we show that BRCA1 in complex with BARD1, and not the canonical BRCA1–PALB2 interaction, is required for fork protection. BRCA1–BARD1 is regulated by a conformational change mediated by the phosphorylation-directed prolyl isomerase PIN1. PIN1 activity enhances BRCA1–BARD1 interaction with RAD51, thereby increasing the presence of RAD51 at stalled replication structures. We identify genetic variants of BRCA1–BARD1 in patients with cancer that exhibit poor protection of nascent strands but retain homologous recombination proficiency, thus defining domains of BRCA1–BARD1 that are required for fork protection and associated with cancer development. Together, these findings reveal a BRCA1-mediated pathway that governs replication fork protection.BRCA1–BARD1 has a role in replication fork protection that is mediated by a mechanism of phosphorylation-targeted isomerization of BRCA1 and is independent of the canonical interaction between BRCA1 and PALB2.
中文翻译：
BRCA1–BARD1 异构化促进复制叉保护
基因组的完整性不断受到复制叉遇到的问题的威胁。 BRCA1、BRCA2 和 Fanconi 贫血蛋白的子集通过涉及 RAD51 的途径保护停滞的复制叉免遭核酸酶降解。 BRCA1 在复制叉保护中的贡献和调节，以及该作用与其在同源重组中的作用之间的关系尚不清楚。在这里，我们表明 BRCA1 与 BARD1 复合，而不是典型的 BRCA1-PALB2 相互作用，是叉保护所必需的。 BRCA1–BARD1 受磷酸化导向的脯氨酰异构酶 PIN1 介导的构象变化的调节。 PIN1 活性增强了 BRCA1-BARD1 与 RAD51 的相互作用，从而增加了 RAD51 在停滞复制结构中的存在。我们在癌症患者中鉴定出 BRCA1-BARD1 的遗传变异，这些变异对新生链的保护作用较差，但保留了同源重组能力，从而定义了叉保护所需的且与癌症发展相关的 BRCA1-BARD1 结构域。总之，这些发现揭示了控制复制叉保护的 BRCA1 介导的途径。BRCA1-BARD1 在复制叉保护中发挥作用，该作用由 BRCA1 磷酸化靶向异构化机制介导，并且独立于 BRCA1 和 PALB2 之间的典型相互作用。
更新日期：2019-07-01
中文翻译：
BRCA1–BARD1 异构化促进复制叉保护
基因组的完整性不断受到复制叉遇到的问题的威胁。 BRCA1、BRCA2 和 Fanconi 贫血蛋白的子集通过涉及 RAD51 的途径保护停滞的复制叉免遭核酸酶降解。 BRCA1 在复制叉保护中的贡献和调节，以及该作用与其在同源重组中的作用之间的关系尚不清楚。在这里，我们表明 BRCA1 与 BARD1 复合，而不是典型的 BRCA1-PALB2 相互作用，是叉保护所必需的。 BRCA1–BARD1 受磷酸化导向的脯氨酰异构酶 PIN1 介导的构象变化的调节。 PIN1 活性增强了 BRCA1-BARD1 与 RAD51 的相互作用，从而增加了 RAD51 在停滞复制结构中的存在。我们在癌症患者中鉴定出 BRCA1-BARD1 的遗传变异，这些变异对新生链的保护作用较差，但保留了同源重组能力，从而定义了叉保护所需的且与癌症发展相关的 BRCA1-BARD1 结构域。总之，这些发现揭示了控制复制叉保护的 BRCA1 介导的途径。BRCA1-BARD1 在复制叉保护中发挥作用，该作用由 BRCA1 磷酸化靶向异构化机制介导，并且独立于 BRCA1 和 PALB2 之间的典型相互作用。
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