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Synthesis of Substituted 5'-Aminoadenosine Derivatives and Evaluation of Their Inhibitory Potential toward CD73.
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2019-07-25 , DOI: 10.1002/cmdc.201900348 Rayane Ghoteimi 1 , Van Tai Nguyen 1 , Rahila Rahimova 2 , Felix Grosjean 1 , Emeline Cros-Perrial 3 , Jean-Pierre Uttaro 1 , Christophe Mathé 1 , Laurent Chaloin 2 , Lars Petter Jordheim 3 , Suzanne Peyrottes 1
ChemMedChem ( IF 3.6 ) Pub Date : 2019-07-25 , DOI: 10.1002/cmdc.201900348 Rayane Ghoteimi 1 , Van Tai Nguyen 1 , Rahila Rahimova 2 , Felix Grosjean 1 , Emeline Cros-Perrial 3 , Jean-Pierre Uttaro 1 , Christophe Mathé 1 , Laurent Chaloin 2 , Lars Petter Jordheim 3 , Suzanne Peyrottes 1
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Derivatives of 5′‐aminoadenosine containing methyl carboxylate, methyl phosphonate, gem‐bisphosphonate, bis(methylphosphonate), and α‐carboxylmethylphosphonate or phosphonoacetate moieties were synthesized from key intermediate 5′‐aminonucleoside. These nucleotide analogues were envisaged as 5′‐mono‐ or diphosphate nucleoside mimics. All compounds were evaluated for CD73 inhibition in a cell‐based assay (MDA‐MB‐231) and toward the purified recombinant protein. Most of them failed to reach significant inhibition of AMP hydrolysis by CD73 at 100 μm. Among the new compounds, the most interesting candidates, 5 (5′‐deoxy‐5′‐N‐phosphonomethyladenosine) and 7 (5′‐deoxy‐5′‐N‐(ethoxyphosphorylacetate)adenosine), inhibited recombinant CD73 by 36 and 46 % and cellular CD73 by 61 and 45 % at 100 μm, respectively. Molecular modeling partially explains this lack of activity, as the initially predicted docking scores had been encouraging, especially for compound 9.
中文翻译：
取代的5'-氨基腺苷衍生物的合成及其对CD73的抑制潜力评估。
从关键的中间体5'-氨基核苷合成了5'-氨基腺苷的衍生物，其中包含羧酸甲酯，甲基膦酸酯，双-膦膦酸酯，双（甲基膦酸酯）和α-羧甲基膦酸酯或膦酰基乙酸酯部分。这些核苷酸类似物被设想为5'-单或二磷酸核苷模拟物。在基于细胞的测定（MDA-MB-231）和纯化的重组蛋白中评估了所有化合物对CD73的抑制作用。他们中的大多数失败通过CD73在100μ达到AMP水解的显著抑制米。在新化合物中，最有趣的候选物是5（5'-脱氧-5'- N-膦酰基甲基腺苷）和7（5'-脱氧-5'- N- （ethoxyphosphorylacetate）腺苷），抑制重组CD73由36和46％和细胞CD73由61和45％，在100μ米，分别。分子建模部分地解释了这种缺乏活性的现象，因为最初预测的对接分数令人鼓舞，尤其是对于化合物9而言。
更新日期：2019-07-25
中文翻译：
取代的5'-氨基腺苷衍生物的合成及其对CD73的抑制潜力评估。
从关键的中间体5'-氨基核苷合成了5'-氨基腺苷的衍生物，其中包含羧酸甲酯，甲基膦酸酯，双-膦膦酸酯，双（甲基膦酸酯）和α-羧甲基膦酸酯或膦酰基乙酸酯部分。这些核苷酸类似物被设想为5'-单或二磷酸核苷模拟物。在基于细胞的测定（MDA-MB-231）和纯化的重组蛋白中评估了所有化合物对CD73的抑制作用。他们中的大多数失败通过CD73在100μ达到AMP水解的显著抑制米。在新化合物中，最有趣的候选物是5（5'-脱氧-5'- N-膦酰基甲基腺苷）和7（5'-脱氧-5'- N- （ethoxyphosphorylacetate）腺苷），抑制重组CD73由36和46％和细胞CD73由61和45％，在100μ米，分别。分子建模部分地解释了这种缺乏活性的现象，因为最初预测的对接分数令人鼓舞，尤其是对于化合物9而言。
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