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DNA 损伤修复不充分会促进乳腺转分化,导致 BRCA1 乳腺癌。

Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2019-06-27 , DOI: 10.1016/j.cell.2019.06.002
Hua Wang 1 , Dongxi Xiang 2 , Ben Liu 1 , Aina He 2 , Helena J Randle 1 , Kelvin Xi Zhang 3 , Anushka Dongre 4 , Norman Sachs 5 , Allison P Clark 1 , Luwei Tao 2 , Qing Chen 2 , Vladimir V Botchkarev 1 , Ying Xie 2 , Ning Dai 6 , Hans Clevers 5 , Zhe Li 2 , David M Livingston 1
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BRCA1 p220 功能丧失通常会导致基底样乳腺癌 (BLBC),但潜在的疾病机制在很大程度上是不透明的。在乳腺上皮细胞 (MEC) 中,BRCA1 与多种蛋白质(包括 NUMB 和 HES1)相互作用,形成参与链间交联 (ICL) DNA 修复和 MEC 分化控制的复合物。未修复的 ICL 损伤会导致培养的人类基底样 MEC 异常转分化为间质状态,以及原代小鼠管腔 MEC 异常转分化为基底/间质状态。原代小鼠管腔 MEC 中 BRCA1、NUMB 或 HES1 的缺失或化学诱导的 ICL 损伤会导致持续的 DNA 损伤,从而触发管腔向基底/间质转分化。体内单细胞分析揭示了从正常管腔 MEC 到管腔祖细胞的时间依赖性进化在小鼠 BRCA1 BLBC 发育过程中具有基底/间质转分化的类肿瘤细胞。随着这种恶性转化,DNA 损伤不断加剧。




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更新日期:2019-06-27
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