基于 7-Chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indole 的糖原合酶激酶-3β 抑制剂的设计、合成和生物学评价,Molecules

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基于 7-Chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indole 的糖原合酶激酶-3β 抑制剂的设计、合成和生物学评价
Molecules ( IF 4.2 ) Pub Date : 2019-06-25 , DOI: 10.3390/molecules24122331
Stanislav Andreev ₁ , Tatu Pantsar _{2,

3} , Francesco Ansideri ₁ , Mark Kudolo ₁ , Michael Forster ₁ , Dieter Schollmeyer ₄ , Stefan A Laufer ₁ , Pierre Koch _{1,

5}

Affiliation

糖原合酶激酶-3β (GSK-3β) 是治疗神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的相关药物靶点。我们在此报告了基于托法替尼衍生的筛选命中 3-((3R,4R)-3-((7-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈 (1)。我们合成了一系列 19 种新型 7-氯-9H-嘧啶基[4,5-b]吲哚衍生物，并重点研究了它们的构效关系，重点关注氰基乙酰哌啶部分。我们揭示了腈基的关键作用及其对该化合物系列活性的重要性。一种成功的硬化方法提供了 3-(3aRS,7aSR)-(1-(7-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl)octahydro-6H-pyrrolo[2,3-c]pyridin -6-基）-丙腈（24），它在 GSK-3β 上显示出 130 nM 的 IC50 值，并进一步以其代谢稳定性为特征。最后，我们通过 1 µs 分子动力学模拟揭示了 GSK-3β ATP 结合位点内最有效抑制剂的假定结合模式。

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更新日期：2019-06-25

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