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针对IRAK4进行PROTAC降解。
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2019-06-14 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00219
Joao Nunes 1 , Grant A McGonagle 1 , Jessica Eden 1 , Girieshanie Kiritharan 1 , Megane Touzet 1 , Xiao Lewell 1 , John Emery 2 , Hilary Eidam 2 , John D Harling 1 , Niall A Anderson 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2019-06-14 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00219
Joao Nunes 1 , Grant A McGonagle 1 , Jessica Eden 1 , Girieshanie Kiritharan 1 , Megane Touzet 1 , Xiao Lewell 1 , John Emery 2 , Hilary Eidam 2 , John D Harling 1 , Niall A Anderson 1
Affiliation
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白细胞介素1受体相关激酶4（IRAK4）是先天免疫的关键介质。IRAK4过度激活与几种自身免疫性疾病有关。迄今为止，已经开发出许多IRAK4抑制剂来阻止蛋白质的激酶活性，并且达到了最先进的II期临床试验。然而，一些报道表明激酶活性在某些细胞类型中与疾病无关，因此除IRAK4激酶活性外，去除支架信号可能会提供更好的治疗效果。在这里，我们描述了IRAK4蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的设计和合成。我们表明化合物9诱导IRAK4降解导致抑制PBMC中的多种细胞因子。然而，在IL-1β刺激的人皮肤成纤维细胞中，尽管IRAK4降解，但未观察到IL-6和TNF-α释放的抑制作用。尽管如此，同时靶向IRAK4激酶和支架功能的可能性可能会导致新的治疗机会，以治疗自身免疫性疾病，炎性疾病和肿瘤性疾病。
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更新日期：2019-06-14
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