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Electrophilic PROTACs that degrade nuclear proteins by engaging DCAF16.
Nature Chemical Biology ( IF 12.9 ) Pub Date : 2019-06-17 , DOI: 10.1038/s41589-019-0279-5
Xiaoyu Zhang 1 , Vincent M Crowley 1 , Thomas G Wucherpfennig 1 , Melissa M Dix 1 , Benjamin F Cravatt 1
Nature Chemical Biology ( IF 12.9 ) Pub Date : 2019-06-17 , DOI: 10.1038/s41589-019-0279-5
Xiaoyu Zhang 1 , Vincent M Crowley 1 , Thomas G Wucherpfennig 1 , Melissa M Dix 1 , Benjamin F Cravatt 1
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Ligand-dependent protein degradation has emerged as a compelling strategy to pharmacologically control the protein content of cells. So far, however, only a limited number of E3 ligases have been found to support this process. Here, we use a chemical proteomic strategy that leverages broadly reactive, cysteine-directed electrophilic fragments coupled to selective ligands for intracellular proteins (for example, SLF for FKBP12, JQ1 for BRD4) to screen for heterobifunctional degrader compounds (or proteolysis targeting chimeras, PROTACs) that operate by covalent adduction of E3 ligases. This approach identified DCAF16-a poorly characterized substrate recognition component of CUL4-DDB1 E3 ubiquitin ligases-as a target of electrophilic PROTACs that promote the nuclear-restricted degradation of proteins. We find that only a modest fraction (~10-40%) of DCAF16 needs to be modified to support protein degradation, pointing to the potential for electrophilic PROTACs to induce neosubstrate degradation without substantially perturbing the function of the participating E3 ligase.
中文翻译：
亲电 PROTAC 通过与 DCAF16 结合来降解核蛋白。
配体依赖性蛋白质降解已成为药理学控制细胞蛋白质含量的一种引人注目的策略。然而，到目前为止，仅发现有限数量的 E3 连接酶支持这一过程。在这里，我们使用化学蛋白质组学策略，利用广泛反应性的半胱氨酸定向亲电子片段与细胞内蛋白质的选择性配体（例如，FKBP12的SLF，BRD4的JQ1）偶联来筛选异双功能降解剂化合物（或靶向嵌合体的蛋白水解物，PROTAC） ）通过 E3 连接酶的共价加合进行操作。该方法将 DCAF16（CUL4-DDB1 E3 泛素连接酶的一种特征较差的底物识别成分）鉴定为亲电子 PROTAC 的靶标，可促进蛋白质的核限制性降解。我们发现，只有一小部分（~10-40%）的 DCAF16 需要进行修饰来支持蛋白质降解，这表明亲电子 PROTAC 有可能诱导新底物降解，而不会显着干扰参与的 E3 连接酶的功能。
更新日期：2019-06-17
中文翻译：
亲电 PROTAC 通过与 DCAF16 结合来降解核蛋白。
配体依赖性蛋白质降解已成为药理学控制细胞蛋白质含量的一种引人注目的策略。然而，到目前为止，仅发现有限数量的 E3 连接酶支持这一过程。在这里，我们使用化学蛋白质组学策略，利用广泛反应性的半胱氨酸定向亲电子片段与细胞内蛋白质的选择性配体（例如，FKBP12的SLF，BRD4的JQ1）偶联来筛选异双功能降解剂化合物（或靶向嵌合体的蛋白水解物，PROTAC） ）通过 E3 连接酶的共价加合进行操作。该方法将 DCAF16（CUL4-DDB1 E3 泛素连接酶的一种特征较差的底物识别成分）鉴定为亲电子 PROTAC 的靶标，可促进蛋白质的核限制性降解。我们发现，只有一小部分（~10-40%）的 DCAF16 需要进行修饰来支持蛋白质降解，这表明亲电子 PROTAC 有可能诱导新底物降解，而不会显着干扰参与的 E3 连接酶的功能。
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