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DL5050, a Selective Agonist for the Human Constitutive Androstane Receptor.
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2019-06-12 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00079 Dongdong Liang 1 , Linhao Li 1 , Caitlin Lynch 2 , Benjamin Diethelm-Varela 1 , Menghang Xia 2 , Fengtian Xue 1 , Hongbing Wang 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2019-06-12 00:00:00 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00079 Dongdong Liang 1 , Linhao Li 1 , Caitlin Lynch 2 , Benjamin Diethelm-Varela 1 , Menghang Xia 2 , Fengtian Xue 1 , Hongbing Wang 1
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The constitutive androstane receptor (CAR) is a xenobiotic sensor governing the transcription of genes involved in drug disposition, energy homeostasis, and cell proliferation. However, currently available human CAR (hCAR) agonists are nonselective, which commonly activate hCAR along with other nuclear receptors, especially the closely related human pregnane X receptor (hPXR). Using a well-known hCAR agonist CITCO as a template, we report our efforts in the discovery of a potent and highly selective hCAR agonist. Two of the new compounds of the series, 18 and 19 (DL5050), demonstrated excellent potency and selectivity for hCAR over hPXR. DL5050 preferentially induced the expression of CYP2B6 (target of hCAR) over CYP3A4 (target of hPXR) on both the mRNA and protein levels. The selective hCAR agonist DL5050 represents a valuable tool molecule to further define the biological functions of hCAR, and may also be used as a new lead in the discovery of hCAR agonists for various therapeutic applications.
中文翻译：
DL5050，人类组成型雄激素受体的选择性激动剂。
组成型雄烷受体（CAR）是一种异源生物传感器，可控制涉及药物处置，能量稳态和细胞增殖的基因的转录。但是，当前可用的人类CAR（hCAR）激动剂是非选择性的，通常与其他核受体（尤其是密切相关的人类孕烷X受体（hPXR））一起激活hCAR。使用著名的hCAR激动剂CITCO作为模板，我们报告了我们在发现有效且高度选择性的hCAR激动剂方面所做的努力。系列中的两个新化合物18和19（DL5050），与hPXR相比，具有出色的hCAR效力和选择性。DL5050在mRNA和蛋白质水平上均较CYP3A4（hPXR的目标）优先诱导CYP2B6（hCAR的目标）的表达。选择性hCAR激动剂DL5050代表了一种有价值的工具分子，可以进一步定义hCAR的生物学功能，并且还可以用作发现hCAR激动剂以用于各种治疗应用的新线索。
更新日期：2019-06-12
中文翻译：
DL5050，人类组成型雄激素受体的选择性激动剂。
组成型雄烷受体（CAR）是一种异源生物传感器，可控制涉及药物处置，能量稳态和细胞增殖的基因的转录。但是，当前可用的人类CAR（hCAR）激动剂是非选择性的，通常与其他核受体（尤其是密切相关的人类孕烷X受体（hPXR））一起激活hCAR。使用著名的hCAR激动剂CITCO作为模板，我们报告了我们在发现有效且高度选择性的hCAR激动剂方面所做的努力。系列中的两个新化合物18和19（DL5050），与hPXR相比，具有出色的hCAR效力和选择性。DL5050在mRNA和蛋白质水平上均较CYP3A4（hPXR的目标）优先诱导CYP2B6（hCAR的目标）的表达。选择性hCAR激动剂DL5050代表了一种有价值的工具分子，可以进一步定义hCAR的生物学功能，并且还可以用作发现hCAR激动剂以用于各种治疗应用的新线索。
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