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The neuropeptide receptor calcitonin receptor-like (CALCRL) is a potential therapeutic target in acute myeloid leukemia.
Leukemia ( IF 12.8 ) Pub Date : 2019-06-10 , DOI: 10.1038/s41375-019-0505-x Linus Angenendt 1 , Eike Bormann 2 , Caroline Pabst 3 , Vijay Alla 1 , Dennis Görlich 2 , Leonie Braun 1 , Kim Dohlich 1 , Christian Schwöppe 1 , Stefan K Bohlander 4 , Maria Francisca Arteaga 1 , Klaus Wethmar 1 , Wolfgang Hartmann 5 , Adrian Angenendt 6 , Torsten Kessler 1 , Rolf M Mesters 1 , Matthias Stelljes 1 , Maja Rothenberg-Thurley 7 , Karsten Spiekermann 7 , Josée Hébert 8, 9, 10, 11 , Guy Sauvageau 8, 9, 10, 11 , Peter J M Valk 12 , Bob Löwenberg 12 , Hubert Serve 13 , Carsten Müller-Tidow 3 , Georg Lenz 1 , Bernhard J Wörmann 14 , M Christina Sauerland 2 , Wolfgang Hiddemann 7 , Wolfgang E Berdel 1 , Utz Krug 15 , Klaus H Metzeler 7 , Jan-Henrik Mikesch 1 , Tobias Herold 7, 16 , Christoph Schliemann 1
Leukemia ( IF 12.8 ) Pub Date : 2019-06-10 , DOI: 10.1038/s41375-019-0505-x Linus Angenendt 1 , Eike Bormann 2 , Caroline Pabst 3 , Vijay Alla 1 , Dennis Görlich 2 , Leonie Braun 1 , Kim Dohlich 1 , Christian Schwöppe 1 , Stefan K Bohlander 4 , Maria Francisca Arteaga 1 , Klaus Wethmar 1 , Wolfgang Hartmann 5 , Adrian Angenendt 6 , Torsten Kessler 1 , Rolf M Mesters 1 , Matthias Stelljes 1 , Maja Rothenberg-Thurley 7 , Karsten Spiekermann 7 , Josée Hébert 8, 9, 10, 11 , Guy Sauvageau 8, 9, 10, 11 , Peter J M Valk 12 , Bob Löwenberg 12 , Hubert Serve 13 , Carsten Müller-Tidow 3 , Georg Lenz 1 , Bernhard J Wörmann 14 , M Christina Sauerland 2 , Wolfgang Hiddemann 7 , Wolfgang E Berdel 1 , Utz Krug 15 , Klaus H Metzeler 7 , Jan-Henrik Mikesch 1 , Tobias Herold 7, 16 , Christoph Schliemann 1
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Calcitonin receptor-like (CALCRL) is a G-protein-coupled neuropeptide receptor involved in the regulation of blood pressure, angiogenesis, cell proliferation, and apoptosis, and is currently emerging as a novel target for the treatment of migraine. This study characterizes the role of CALCRL in acute myeloid leukemia (AML). We analyzed CALCRL expression in collectively more than 1500 well-characterized AML patients from five international cohorts (AMLCG, HOVON, TCGA, Leucegene, and UKM) and evaluated associations with survival. In the AMLCG analytic cohort, increasing transcript levels of CALCRL were associated with decreasing complete remission rates (71.5%, 53.7%, 49.6% for low, intermediate, high CALCRL expression), 5-year overall (43.1%, 26.2%, 7.1%), and event-free survival (29.9%, 15.8%, 4.7%) (all P < 0.001). CALCRL levels remained associated with all endpoints on multivariable regression analyses. The prognostic impact was confirmed in all validation sets. Genes highly expressed in CALCRLhigh AML were significantly enriched in leukemic stem cell signatures and CALCRL levels were positively linked to the engraftment capacity of primary patient samples in immunocompromised mice. CRISPR-Cas9-mediated knockout of CALCRL significantly impaired colony formation in human myeloid leukemia cell lines. Overall, our study demonstrates that CALCRL predicts outcome beyond existing risk factors and is a potential therapeutic target in AML.
中文翻译：
神经肽受体降钙素受体样（CALCRL）是急性髓性白血病的潜在治疗靶点。
降钙素受体样 (CALCRL) 是一种 G 蛋白偶联神经肽受体，参与调节血压、血管生成、细胞增殖和凋亡，目前正在成为治疗偏头痛的新靶点。这项研究描述了 CALCRL 在急性髓性白血病 (AML) 中的作用。我们分析了来自五个国际队列（AMLCG、HOVON、TCGA、Leucegene 和 UKM）的 1500 多名特征良好的 AML 患者的 CALCRL 表达，并评估了与生存率的关联。在 AMLCG 分析队列中，增加 CALCRL 转录水平与降低完全缓解率（低、中、高 CALCRL 表达分别为 71.5%、53.7%、49.6%）和 5 年总体（43.1%、26.2%、7.1% ）和无事件生存率（29.9%、15.8%、4.7%）（所有 P < 0.001）。CALCRL 水平仍然与多变量回归分析的所有终点相关。在所有验证集中都证实了预后影响。在 CALCRLhigh AML 中高表达的基因在白血病干细胞特征中显着富集，并且 CALCRL 水平与免疫功能低下小鼠中原发性患者样本的植入能力呈正相关。CRISPR-Cas9 介导的 CALCRL 敲除显着损害了人髓性白血病细胞系中的集落形成。总体而言，我们的研究表明 CALCRL 可以预测现有风险因素之外的结果，并且是 AML 的潜在治疗靶点。在 CALCRLhigh AML 中高表达的基因在白血病干细胞特征中显着富集，并且 CALCRL 水平与免疫功能低下小鼠中原发性患者样本的植入能力呈正相关。CRISPR-Cas9 介导的 CALCRL 敲除显着损害了人髓性白血病细胞系中的集落形成。总体而言，我们的研究表明 CALCRL 可以预测现有风险因素之外的结果，并且是 AML 的潜在治疗靶点。在 CALCRLhigh AML 中高表达的基因在白血病干细胞特征中显着富集，并且 CALCRL 水平与免疫功能低下小鼠中原发性患者样本的植入能力呈正相关。CRISPR-Cas9 介导的 CALCRL 敲除显着损害了人髓性白血病细胞系中的集落形成。总体而言，我们的研究表明 CALCRL 可以预测现有风险因素之外的结果，并且是 AML 的潜在治疗靶点。
更新日期：2019-06-11
中文翻译：
神经肽受体降钙素受体样（CALCRL）是急性髓性白血病的潜在治疗靶点。
降钙素受体样 (CALCRL) 是一种 G 蛋白偶联神经肽受体，参与调节血压、血管生成、细胞增殖和凋亡，目前正在成为治疗偏头痛的新靶点。这项研究描述了 CALCRL 在急性髓性白血病 (AML) 中的作用。我们分析了来自五个国际队列（AMLCG、HOVON、TCGA、Leucegene 和 UKM）的 1500 多名特征良好的 AML 患者的 CALCRL 表达，并评估了与生存率的关联。在 AMLCG 分析队列中，增加 CALCRL 转录水平与降低完全缓解率（低、中、高 CALCRL 表达分别为 71.5%、53.7%、49.6%）和 5 年总体（43.1%、26.2%、7.1% ）和无事件生存率（29.9%、15.8%、4.7%）（所有 P < 0.001）。CALCRL 水平仍然与多变量回归分析的所有终点相关。在所有验证集中都证实了预后影响。在 CALCRLhigh AML 中高表达的基因在白血病干细胞特征中显着富集，并且 CALCRL 水平与免疫功能低下小鼠中原发性患者样本的植入能力呈正相关。CRISPR-Cas9 介导的 CALCRL 敲除显着损害了人髓性白血病细胞系中的集落形成。总体而言，我们的研究表明 CALCRL 可以预测现有风险因素之外的结果，并且是 AML 的潜在治疗靶点。在 CALCRLhigh AML 中高表达的基因在白血病干细胞特征中显着富集，并且 CALCRL 水平与免疫功能低下小鼠中原发性患者样本的植入能力呈正相关。CRISPR-Cas9 介导的 CALCRL 敲除显着损害了人髓性白血病细胞系中的集落形成。总体而言，我们的研究表明 CALCRL 可以预测现有风险因素之外的结果，并且是 AML 的潜在治疗靶点。在 CALCRLhigh AML 中高表达的基因在白血病干细胞特征中显着富集，并且 CALCRL 水平与免疫功能低下小鼠中原发性患者样本的植入能力呈正相关。CRISPR-Cas9 介导的 CALCRL 敲除显着损害了人髓性白血病细胞系中的集落形成。总体而言，我们的研究表明 CALCRL 可以预测现有风险因素之外的结果，并且是 AML 的潜在治疗靶点。
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