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Bridged bicyclic 2,3-dioxabicyclo[3.3.1]nonanes as antiplasmodial agents: Synthesis, structure-activity relationships and studies on their biomimetic reaction with Fe(II).
Bioorganic Chemistry ( IF 4.5 ) Pub Date : 2019-05-31 , DOI: 10.1016/j.bioorg.2019.103020 Sarah D'Alessandro 1 , Gloria Alfano 2 , Luisa Di Cerbo 2 , Simone Brogi 2 , Giulia Chemi 2 , Nicola Relitti 2 , Margherita Brindisi 3 , Stefania Lamponi 2 , Ettore Novellino 3 , Giuseppe Campiani 2 , Sandra Gemma 2 , Nicoletta Basilico 1 , Donatella Taramelli 4 , Maria Camilla Baratto 2 , Rebecca Pogni 2 , Stefania Butini 2
Bioorganic Chemistry ( IF 4.5 ) Pub Date : 2019-05-31 , DOI: 10.1016/j.bioorg.2019.103020 Sarah D'Alessandro 1 , Gloria Alfano 2 , Luisa Di Cerbo 2 , Simone Brogi 2 , Giulia Chemi 2 , Nicola Relitti 2 , Margherita Brindisi 3 , Stefania Lamponi 2 , Ettore Novellino 3 , Giuseppe Campiani 2 , Sandra Gemma 2 , Nicoletta Basilico 1 , Donatella Taramelli 4 , Maria Camilla Baratto 2 , Rebecca Pogni 2 , Stefania Butini 2
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Despite recent advancements in its control, malaria is still a deadly parasitic disease killing millions of people each year. Progresses in combating the infection have been made by using the so-called artemisinin combination therapies (ACTs). Natural and synthetic peroxides are an important class of antimalarials. Here we describe a new series of peroxides synthesized through a new elaboration of the scaffold of bicyclic-fused/bridged synthetic endoperoxides previously developed by us. These peroxides are produced by a straightforward synthetic protocol and are characterized by submicromolar potency when tested against both chloroquine-sensitive and chloroquine-resistant Plasmodium falciparum strains. To investigate their mode of action, the biomimetic reaction of the representative compound 6w with Fe(II) was studied by EPR and the reaction products were characterized by NMR. Rationalization of the observed structure-activity relationship studies was performed by molecular docking. Taken together, our data robustly support the hypothesized mode of activation of peroxides 6a-cc and led to the definition of the key structural requirements responsible for the antiplasmodial potency. These data will pave the way in future to the rational design of novel optimized antimalarials suitable for in vivo investigation.
中文翻译：
桥联双环2,3-二氧杂双环[3.3.1]壬烷作为抗疟原虫剂：合成，构效关系及其与Fe（II）的仿生反应研究。
尽管最近在控制疟疾方面取得了进展，但疟疾仍然是一种致命的寄生虫病，每年造成数百万人死亡。通过使用所谓的青蒿素联合疗法（ACT），在抵抗感染方面取得了进展。天然和合成的过氧化物是一类重要的抗疟药。在这里，我们描述了一系列新的过氧化物，这些过氧化物是由我们以前开发的双环稠合/桥连合成内过氧化物支架的新工艺合成而合成的。这些过氧化物是通过简单的合成规程生产的，并且在对氯喹敏感和耐氯喹的恶性疟原虫菌株进行测试时，具有亚微摩尔效价的特征。为了调查他们的行动方式，通过EPR研究了代表性化合物6w与Fe（II）的仿生反应，并通过NMR对反应产物进行了表征。通过分子对接进行观察到的结构-活性关系研究的合理化。综上所述，我们的数据有力地支持了过氧化物6a-cc活化的假想模式，并导致了负责抗疟原虫效力的关键结构要求的定义。这些数据将为将来合理设计适用于体内研究的新型优化抗疟药铺平道路。我们的数据有力地支持了过氧化物6a-cc活化的假想模式，并导致定义了抗疟原虫效力的关键结构要求。这些数据将为将来合理设计适用于体内研究的新型优化抗疟药铺平道路。我们的数据有力地支持了过氧化物6a-cc活化的假想模式，并导致定义了抗疟原虫效力的关键结构要求。这些数据将为将来合理设计适用于体内研究的新型优化抗疟药铺平道路。
更新日期：2019-05-31
中文翻译：
桥联双环2,3-二氧杂双环[3.3.1]壬烷作为抗疟原虫剂：合成，构效关系及其与Fe（II）的仿生反应研究。
尽管最近在控制疟疾方面取得了进展，但疟疾仍然是一种致命的寄生虫病，每年造成数百万人死亡。通过使用所谓的青蒿素联合疗法（ACT），在抵抗感染方面取得了进展。天然和合成的过氧化物是一类重要的抗疟药。在这里，我们描述了一系列新的过氧化物，这些过氧化物是由我们以前开发的双环稠合/桥连合成内过氧化物支架的新工艺合成而合成的。这些过氧化物是通过简单的合成规程生产的，并且在对氯喹敏感和耐氯喹的恶性疟原虫菌株进行测试时，具有亚微摩尔效价的特征。为了调查他们的行动方式，通过EPR研究了代表性化合物6w与Fe（II）的仿生反应，并通过NMR对反应产物进行了表征。通过分子对接进行观察到的结构-活性关系研究的合理化。综上所述，我们的数据有力地支持了过氧化物6a-cc活化的假想模式，并导致了负责抗疟原虫效力的关键结构要求的定义。这些数据将为将来合理设计适用于体内研究的新型优化抗疟药铺平道路。我们的数据有力地支持了过氧化物6a-cc活化的假想模式，并导致定义了抗疟原虫效力的关键结构要求。这些数据将为将来合理设计适用于体内研究的新型优化抗疟药铺平道路。我们的数据有力地支持了过氧化物6a-cc活化的假想模式，并导致定义了抗疟原虫效力的关键结构要求。这些数据将为将来合理设计适用于体内研究的新型优化抗疟药铺平道路。
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