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Imipridone ONC212 激活孤儿 G 蛋白偶联受体 GPR132 和急性髓性白血病的综合应激反应。
Leukemia ( IF 12.8 ) Pub Date : 2019-05-24 , DOI: 10.1038/s41375-019-0491-z
Takenobu Nii 1 , Varun V Prabhu 2 , Vivian Ruvolo 1 , Neel Madhukar 3 , Ran Zhao 1 , Hong Mu 1 , Lauren Heese 1 , Yuki Nishida 1 , Kensuke Kojima 1, 4 , Mathew J Garnett 5 , Ultan McDermott 5 , Cyril H Benes 6 , Neil Charter 7 , Sean Deacon 7 , Olivier Elemento 3 , Joshua E Allen 2 , Wolfgang Oster 2 , Martin Stogniew 2 , Jo Ishizawa 1 , Michael Andreeff 1
Leukemia ( IF 12.8 ) Pub Date : 2019-05-24 , DOI: 10.1038/s41375-019-0491-z
Takenobu Nii 1 , Varun V Prabhu 2 , Vivian Ruvolo 1 , Neel Madhukar 3 , Ran Zhao 1 , Hong Mu 1 , Lauren Heese 1 , Yuki Nishida 1 , Kensuke Kojima 1, 4 , Mathew J Garnett 5 , Ultan McDermott 5 , Cyril H Benes 6 , Neil Charter 7 , Sean Deacon 7 , Olivier Elemento 3 , Joshua E Allen 2 , Wolfgang Oster 2 , Martin Stogniew 2 , Jo Ishizawa 1 , Michael Andreeff 1
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咪啶酮构成了一类新的抗肿瘤剂。在这里,我们报告了与第一代化合物 ONC201 相比,第二代咪啶酮 ONC212 具有高度增加的抗肿瘤活性。使用人急性髓性白血病 (AML) 细胞系、原发性 AML 和正常骨髓 (BM) 样本的体外研究表明,ONC212 在 AML 中发挥显着的凋亡作用,但在正常 BM 细胞中没有,这表明具有潜在的临床应用价值。推定的 Imipridones 与 G 蛋白偶联受体 (GPCRs) 结合和/或触发造血肿瘤细胞中的综合应激反应。全面的 GPCR 筛选将 ONC212 鉴定为孤儿 GPCR GPR132 和 Gαq 信号传导的激活剂,其作为肿瘤抑制因子。GPR132的杂合敲除降低了ONC212的抗白血病作用。ONC212 通过诱导综合应激反应诱导细胞凋亡作用,并降低 MCL-1 表达,这是 ABT-199 抑制 BCL-2 的已知抗性因子。口服 ONC212 可抑制体内 AML 生长并提高异种移植小鼠的总体存活率。此外,ONC212 消除了 NSG PDX 模型中患者来源的 AML 细胞的植入能力,表明可能根除 AML 起始细胞,并且与 ABT-199 结合具有高度协同作用。总的来说,我们的结果表明 ONC212 是一种新型的 AML 治疗剂。ONC212 消除了 NSG PDX 模型中患者来源的 AML 细胞的植入能力,表明可能根除 AML 起始细胞,并且与 ABT-199 结合具有高度协同作用。总的来说,我们的结果表明 ONC212 是一种新型的 AML 治疗剂。ONC212 消除了 NSG PDX 模型中患者来源的 AML 细胞的植入能力,表明可能根除 AML 起始细胞,并且与 ABT-199 结合具有高度协同作用。总的来说,我们的结果表明 ONC212 是一种新型的 AML 治疗剂。
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更新日期:2019-05-24
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