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(CTG)n repeat-mediated dysregulation of MBNL1 and MBNL2 expression during myogenesis in DM1 occurs already at the myoblast stage.
PLOS ONE ( IF 2.9 ) Pub Date : 2019-05-22 , DOI: 10.1371/journal.pone.0217317
Laurène M André 1 , Remco T P van Cruchten 1 , Marieke Willemse 1 , Derick G Wansink 1
PLOS ONE ( IF 2.9 ) Pub Date : 2019-05-22 , DOI: 10.1371/journal.pone.0217317
Laurène M André 1 , Remco T P van Cruchten 1 , Marieke Willemse 1 , Derick G Wansink 1
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Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a severe neuromuscular disorder caused by the expression of trinucleotide repeat-containing DMPK transcripts. Abnormally expanded (CUG)n repeats in these transcripts form hairpin-like structures that cause the RNA to accumulate in the cell nucleus by sequestering isoforms of the Muscleblind (MBNL) family, tissue-specific regulators of developmentally programmed, post-transcriptional processes in RNA metabolism. Through this mechanism, the function of MBNL in RNA processing becomes dominantly perturbed, which eventually leads to aberrant alternative splicing and the expression of foetal splice variants of a wide variety of proteins, including the MBNL isoforms themselves. Here, we employ a patient-derived muscle cell model for DM1 to examine in detail the expression of MBNL RNA and protein variants during myogenic differentiation. This DM1 model consists of a panel of isogenic myoblast cell lines that either contain a pathogenic DMPK allele with a congenital mutation of 2600 triplets, or lack this expanded repeat through CRISPR/Cas9-mediated gene editing. We found that the temporal expression levels of MBNL1, MBNL2 and MBNL3 RNAs are not influenced by presence of the (CTG)2600 repeat during myogenesis in vitro. However, throughout myoblast proliferation and differentiation to myotubes a disproportionate inclusion of MBNL1 exon 5 and MBNL2 exons 5 and 8 occurs in cells with the (CTG)2600 repeat. As a consequence, a reduced quantity and imbalanced collection of splice variants of MBNL1 and MBNL2 accumulates in both the cytoplasm and the nucleus of DM1 myoblasts and myotubes. We thus propose that both the quantitative and qualitative changes in the intracellular partitioning of MBNL proteins are a pivotal cause of skeletal muscle problems in DM1, starting already in muscle progenitor cells.
中文翻译：
（CTG）n重复介导的DM1成肌过程中MBNL1和MBNL2表达的失调已经发生在成肌细胞阶段。
1型强直性肌营养不良症（DM1）是一种严重的神经肌肉疾病，由含有三核苷酸重复序列的DMPK转录物的表达引起。这些转录本中的异常扩增（CUG）n重复序列形成发夹状结构，通过隔离Musblblind（MBNL）家族的同工型，使RNA在细胞核中积聚，Muscleblind（MBNL）家族是RNA发育中的编程后转录过程的组织特异性调节剂。代谢。通过这种机制，MBNL在RNA加工中的功能受到显着干扰，最终导致异常的可变剪接以及包括MBNL同工型在内的多种蛋白质的胎儿剪接变体的表达。这里，我们采用DM1的患者源性肌肉细胞模型来详细检查成肌分化过程中MBNL RNA和蛋白质变体的表达。该DM1模型由一组同基因成肌细胞细胞系组成，这些细胞系要么包含具有2600个三联体先天突变的致病性DMPK等位基因，要么通过CRISPR / Cas9介导的基因编辑缺少这种扩展的重复序列。我们发现MBNL1，MBNL2和MBNL3 RNA的时间表达水平不受体外成肌过程中（CTG）2600重复的存在的影响。但是，在整个成肌细胞增殖和分化为肌管的过程中，在具有（CTG）2600重复序列的细胞中，MBNL1外显子5和MBNL2外显子5和8不成比例地包含在内。作为结果，减少的数量和不平衡的MBNL1和MBNL2剪接变体集合在DM1成肌细胞和成肌细胞的细胞质和细胞核中积累。因此，我们提出，MBNL蛋白在细胞内分配中的定量和质量变化都是DM1骨骼肌问题的关键原因，已经从肌肉祖细胞开始。
更新日期：2019-05-23
中文翻译：
（CTG）n重复介导的DM1成肌过程中MBNL1和MBNL2表达的失调已经发生在成肌细胞阶段。
1型强直性肌营养不良症（DM1）是一种严重的神经肌肉疾病，由含有三核苷酸重复序列的DMPK转录物的表达引起。这些转录本中的异常扩增（CUG）n重复序列形成发夹状结构，通过隔离Musblblind（MBNL）家族的同工型，使RNA在细胞核中积聚，Muscleblind（MBNL）家族是RNA发育中的编程后转录过程的组织特异性调节剂。代谢。通过这种机制，MBNL在RNA加工中的功能受到显着干扰，最终导致异常的可变剪接以及包括MBNL同工型在内的多种蛋白质的胎儿剪接变体的表达。这里，我们采用DM1的患者源性肌肉细胞模型来详细检查成肌分化过程中MBNL RNA和蛋白质变体的表达。该DM1模型由一组同基因成肌细胞细胞系组成，这些细胞系要么包含具有2600个三联体先天突变的致病性DMPK等位基因，要么通过CRISPR / Cas9介导的基因编辑缺少这种扩展的重复序列。我们发现MBNL1，MBNL2和MBNL3 RNA的时间表达水平不受体外成肌过程中（CTG）2600重复的存在的影响。但是，在整个成肌细胞增殖和分化为肌管的过程中，在具有（CTG）2600重复序列的细胞中，MBNL1外显子5和MBNL2外显子5和8不成比例地包含在内。作为结果，减少的数量和不平衡的MBNL1和MBNL2剪接变体集合在DM1成肌细胞和成肌细胞的细胞质和细胞核中积累。因此，我们提出，MBNL蛋白在细胞内分配中的定量和质量变化都是DM1骨骼肌问题的关键原因，已经从肌肉祖细胞开始。
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