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Nicotinamide phosphoribosyltransferase is a molecular target of potent anticancer agents identified from phenotype-based drug screening.
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2019-05-23 , DOI: 10.1038/s41598-019-43994-x
Daisuke Yamaguchi 1 , Takamichi Imaizumi 1 , Kaori Yagi 2 , Yuichi Matsumoto 3 , Takayuki Nakashima 4 , Akiyo Hirose 5 , Naomi Kashima 6 , Yukino Nosaka 4 , Tomoko Hamada 1 , Katsuya Okawa 7 , Yoichi Nishiya 1 , Kazuo Kubo 8, 9
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2019-05-23 , DOI: 10.1038/s41598-019-43994-x
Daisuke Yamaguchi 1 , Takamichi Imaizumi 1 , Kaori Yagi 2 , Yuichi Matsumoto 3 , Takayuki Nakashima 4 , Akiyo Hirose 5 , Naomi Kashima 6 , Yukino Nosaka 4 , Tomoko Hamada 1 , Katsuya Okawa 7 , Yoichi Nishiya 1 , Kazuo Kubo 8, 9
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Phenotypic screening in drug discovery has been revived with the expectation of providing promising lead compounds and drug targets and improving the success rate of drug approval. However, target identification remains a major bottleneck in phenotype-based drug discovery. We identified the lead compounds K542 and K405 with a selective inhibition of cell viability against sphingosine-1-phosphate lyase 1 (SGPL1)-transduced ES-2 cells by phenotypic screening. We therefore performed an in vivo pharmacological examination and observed the antitumor activity of K542 in an HT-1080 tumor-bearing mouse xenograft model. SGPL1 was expected to be a therapeutic target in some cancers, suggesting that these lead molecules might be promising candidates; however, their mechanisms of action still remain unexplained. We therefore synthesized the affinity probe Ind-tag derived from K542 and identified the proteins binding to Ind-tag via a pull-down experiment. Proteomics and biochemical analyses revealed that the target molecule of these lead compounds was Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT). We established K542-resistant DLD-1 and HT-1080 cells, and genetic analyses of these cells identified a missense mutation in the NAMPT-encoding gene. This enzymatic experiment clearly showed that K393 exerts enzymatic inhibition against NAMPT. These proteomics, genetics and biochemical analyses clarified that compounds K542 and K405 were NAMPT inhibitors.
中文翻译：
烟酰胺磷酸核糖基转移酶是从基于表型的药物筛选中鉴定出的有效抗癌剂的分子靶标。
药物发现中的表型筛选已经恢复，期望提供有前途的先导化合物和药物靶标，并提高药物批准的成功率。但是，目标识别仍然是基于表型的药物发现中的主要瓶颈。我们通过表型筛选鉴定了具有选择性抑制针对鞘氨醇-1-磷酸裂合酶1（SGPL1）转导的ES-2细胞的细胞活力的先导化合物K542和K405。因此，我们进行了体内药理学检查，并观察了HT-1080荷瘤小鼠异种移植模型中K542的抗肿瘤活性。SGPL1被认为是某些癌症的治疗靶标，表明这些先导分子可能是有前途的候选药物。但是，它们的作用机理仍然无法解释。因此，我们合成了源自K542的亲和探针Ind-tag，并通过下拉实验鉴定了与Ind-tag结合的蛋白质。蛋白质组学和生化分析表明，这些先导化合物的靶分子是烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）。我们建立了耐K542的DLD-1和HT-1080细胞，对这些细胞的遗传分析确定了NAMPT编码基因中的错义突变。该酶实验清楚地表明，K393对NAMPT具有酶抑制作用。这些蛋白质组学，遗传学和生化分析表明，化合物K542和K405是NAMPT抑制剂。蛋白质组学和生化分析表明，这些先导化合物的靶分子是烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）。我们建立了耐K542的DLD-1和HT-1080细胞，对这些细胞的遗传分析确定了NAMPT编码基因中的错义突变。该酶实验清楚地表明，K393对NAMPT具有酶抑制作用。这些蛋白质组学，遗传学和生化分析表明，化合物K542和K405是NAMPT抑制剂。蛋白质组学和生化分析表明，这些先导化合物的靶分子是烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）。我们建立了耐K542的DLD-1和HT-1080细胞，对这些细胞的遗传分析确定了NAMPT编码基因中的错义突变。该酶实验清楚地表明，K393对NAMPT具有酶抑制作用。这些蛋白质组学，遗传学和生化分析表明，化合物K542和K405是NAMPT抑制剂。
更新日期：2019-05-23
中文翻译：
烟酰胺磷酸核糖基转移酶是从基于表型的药物筛选中鉴定出的有效抗癌剂的分子靶标。
药物发现中的表型筛选已经恢复，期望提供有前途的先导化合物和药物靶标，并提高药物批准的成功率。但是，目标识别仍然是基于表型的药物发现中的主要瓶颈。我们通过表型筛选鉴定了具有选择性抑制针对鞘氨醇-1-磷酸裂合酶1（SGPL1）转导的ES-2细胞的细胞活力的先导化合物K542和K405。因此，我们进行了体内药理学检查，并观察了HT-1080荷瘤小鼠异种移植模型中K542的抗肿瘤活性。SGPL1被认为是某些癌症的治疗靶标，表明这些先导分子可能是有前途的候选药物。但是，它们的作用机理仍然无法解释。因此，我们合成了源自K542的亲和探针Ind-tag，并通过下拉实验鉴定了与Ind-tag结合的蛋白质。蛋白质组学和生化分析表明，这些先导化合物的靶分子是烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）。我们建立了耐K542的DLD-1和HT-1080细胞，对这些细胞的遗传分析确定了NAMPT编码基因中的错义突变。该酶实验清楚地表明，K393对NAMPT具有酶抑制作用。这些蛋白质组学，遗传学和生化分析表明，化合物K542和K405是NAMPT抑制剂。蛋白质组学和生化分析表明，这些先导化合物的靶分子是烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）。我们建立了耐K542的DLD-1和HT-1080细胞，对这些细胞的遗传分析确定了NAMPT编码基因中的错义突变。该酶实验清楚地表明，K393对NAMPT具有酶抑制作用。这些蛋白质组学，遗传学和生化分析表明，化合物K542和K405是NAMPT抑制剂。蛋白质组学和生化分析表明，这些先导化合物的靶分子是烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）。我们建立了耐K542的DLD-1和HT-1080细胞，对这些细胞的遗传分析确定了NAMPT编码基因中的错义突变。该酶实验清楚地表明，K393对NAMPT具有酶抑制作用。这些蛋白质组学，遗传学和生化分析表明，化合物K542和K405是NAMPT抑制剂。
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