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Decreased synthesis of ribosomal proteins in tauopathy revealed by non-canonical amino acid labelling.
The EMBO Journal ( IF 9.4 ) Pub Date : 2019-05-22 , DOI: 10.15252/embj.2018101174 Harrison Tudor Evans 1 , Joseph Benetatos 1 , Marloes van Roijen 2 , Liviu-Gabriel Bodea 1 , Jürgen Götz 1
The EMBO Journal ( IF 9.4 ) Pub Date : 2019-05-22 , DOI: 10.15252/embj.2018101174 Harrison Tudor Evans 1 , Joseph Benetatos 1 , Marloes van Roijen 2 , Liviu-Gabriel Bodea 1 , Jürgen Götz 1
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Tau is a scaffolding protein that serves multiple cellular functions that are perturbed in neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease (AD) and frontotemporal dementia (FTD). We have recently shown that amyloid-β, the second hallmark of AD, induces de novo protein synthesis of tau. Importantly, this activation was found to be tau-dependent, raising the question of whether FTD-tau by itself affects protein synthesis. We therefore applied non-canonical amino acid labelling to visualise and identify newly synthesised proteins in the K369I tau transgenic K3 mouse model of FTD. This revealed massively decreased protein synthesis in neurons containing pathologically phosphorylated tau, a finding confirmed in P301L mutant tau transgenic rTg4510 mice. Using quantitative SWATH-MS proteomics, we identified changes in 247 proteins of the de novo proteome of K3 mice. These included decreased synthesis of the ribosomal proteins RPL23, RPLP0, RPL19 and RPS16, a finding that was validated in both K3 and rTg4510 mice. Together, our findings present a potential pathomechanism by which pathological tau interferes with cellular functions through the dysregulation of ribosomal protein synthesis.
中文翻译：
通过非规范氨基酸标记揭示 tau 蛋白病中核糖体蛋白合成减少。
Tau 是一种支架蛋白，具有多种细胞功能，这些功能在神经退行性疾病中受到干扰，包括阿尔茨海默病 (AD) 和额颞叶痴呆 (FTD)。我们最近发现，AD 的第二个标志——β 淀粉样蛋白可诱导 tau 蛋白从头合成。重要的是，这种激活被发现是 tau 依赖性的，这就提出了 FTD-tau 本身是否影响蛋白质合成的问题。因此，我们应用非规范氨基酸标记来可视化和识别 FTD 的 K369I tau 转基因 K3 小鼠模型中新合成的蛋白质。这表明含有病理磷酸化 tau 的神经元中的蛋白质合成大量减少，这一发现在 P301L 突变 tau 转基因 rTg4510 小鼠中得到证实。使用定量 SWATH-MS 蛋白质组学，我们鉴定了 K3 小鼠从头蛋白质组中 247 个蛋白质的变化。其中包括核糖体蛋白 RPL23、RPLP0、RPL19 和 RPS16 的合成减少，这一发现在 K3 和 rTg4510 小鼠中得到了验证。总之，我们的研究结果提出了一种潜在的病理机制，即病理性 tau 通过核糖体蛋白质合成失调来干扰细胞功能。
更新日期：2019-07-01
中文翻译：
通过非规范氨基酸标记揭示 tau 蛋白病中核糖体蛋白合成减少。
Tau 是一种支架蛋白，具有多种细胞功能，这些功能在神经退行性疾病中受到干扰，包括阿尔茨海默病 (AD) 和额颞叶痴呆 (FTD)。我们最近发现，AD 的第二个标志——β 淀粉样蛋白可诱导 tau 蛋白从头合成。重要的是，这种激活被发现是 tau 依赖性的，这就提出了 FTD-tau 本身是否影响蛋白质合成的问题。因此，我们应用非规范氨基酸标记来可视化和识别 FTD 的 K369I tau 转基因 K3 小鼠模型中新合成的蛋白质。这表明含有病理磷酸化 tau 的神经元中的蛋白质合成大量减少，这一发现在 P301L 突变 tau 转基因 rTg4510 小鼠中得到证实。使用定量 SWATH-MS 蛋白质组学，我们鉴定了 K3 小鼠从头蛋白质组中 247 个蛋白质的变化。其中包括核糖体蛋白 RPL23、RPLP0、RPL19 和 RPS16 的合成减少，这一发现在 K3 和 rTg4510 小鼠中得到了验证。总之，我们的研究结果提出了一种潜在的病理机制，即病理性 tau 通过核糖体蛋白质合成失调来干扰细胞功能。
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