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Technical Considerations for Scale-Up of Imine-Reductase-Catalyzed Reductive Amination: A Case Study
Organic Process Research & Development ( IF 3.1 ) Pub Date : 2019-05-16 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00123 Amin Bornadel 1 , Serena Bisagni 1 , Ahir Pushpanath 1 , Sarah L. Montgomery 2 , Nicholas J. Turner 2 , Beatriz Dominguez 1
Organic Process Research & Development ( IF 3.1 ) Pub Date : 2019-05-16 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00123 Amin Bornadel 1 , Serena Bisagni 1 , Ahir Pushpanath 1 , Sarah L. Montgomery 2 , Nicholas J. Turner 2 , Beatriz Dominguez 1
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Imine reductases (IREDs) have attracted increasing attention as novel biocatalysts for the synthesis of various cyclic and acyclic amines. Herein a number of guidelines and considerations toward the development and scale-up of IRED catalyzed reactions have been determined based on the reductive amination of cyclohexanone (1) with cyclopropylamine (2). A Design of Experiments (DoE) strategy has been followed to study the different reaction parameters, facilitating resource-efficient and informative screening. Enzyme stability was identified to be the limiting factor. By moving from batch to fed-batch, it was possible to double the concentration of the substrate and turnover number (TON). Kinetic studies revealed that IRED-33 was the best enzyme for the reaction with respect to both activity and stability. Under the optimal reaction conditions, it was possible to react 1 and 2 at 750 mM concentration and reach 100% conversion to the desired amine (>90% isolated yield) in the space of 8 h. Hence, excellent volumetric productivity of 12.9 g L–1 h–1 and TON above 48 000 were achieved.
中文翻译：
扩大亚胺还原酶催化的还原胺化的技术注意事项：一个案例研究
亚胺还原酶（IRED）作为用于合成各种环状和非环状胺的新型生物催化剂已引起越来越多的关注。在此，基于环己酮（1）与环丙胺（2）的还原胺化反应，已经确定了许多指导和考虑开发和扩大IRED催化反应的方法。）。遵循实验设计（DoE）策略来研究不同的反应参数，以促进资源有效利用和信息筛选。酶稳定性被确定为限制因素。通过从批料移至补料分批，可以使底物浓度和周转数（TON）翻倍。动力学研究表明，就活性和稳定性而言，IRED-33是反应的最佳酶。在最佳反应条件下，有可能在750 mM的浓度下反应1和2，并在8小时内达到100％转化为所需胺的能力（> 90％分离出的收率）。因此，出色的容积生产率为12.9 g L –1 h –1 TON达到48 000以上。
更新日期：2019-05-16
中文翻译：
扩大亚胺还原酶催化的还原胺化的技术注意事项：一个案例研究
亚胺还原酶（IRED）作为用于合成各种环状和非环状胺的新型生物催化剂已引起越来越多的关注。在此，基于环己酮（1）与环丙胺（2）的还原胺化反应，已经确定了许多指导和考虑开发和扩大IRED催化反应的方法。）。遵循实验设计（DoE）策略来研究不同的反应参数，以促进资源有效利用和信息筛选。酶稳定性被确定为限制因素。通过从批料移至补料分批，可以使底物浓度和周转数（TON）翻倍。动力学研究表明，就活性和稳定性而言，IRED-33是反应的最佳酶。在最佳反应条件下，有可能在750 mM的浓度下反应1和2，并在8小时内达到100％转化为所需胺的能力（> 90％分离出的收率）。因此，出色的容积生产率为12.9 g L –1 h –1 TON达到48 000以上。
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