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Dual Site-Specific Antibody Conjugates for Sequential and Orthogonal Cargo Release.
Bioconjugate Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2019-05-24 , DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.9b00244 Dana N Thornlow 1 , Emily C Cox 2 , Joshua A Walker 1 , Michelle Sorkin 1 , Jacqueline B Plesset 3 , Matthew P DeLisa 1 , Christopher A Alabi 1
Bioconjugate Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2019-05-24 , DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.9b00244 Dana N Thornlow 1 , Emily C Cox 2 , Joshua A Walker 1 , Michelle Sorkin 1 , Jacqueline B Plesset 3 , Matthew P DeLisa 1 , Christopher A Alabi 1
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Antibody-drug conjugates utilize the antigen specificity of antibodies and the potency of chemotherapeutic and antibiotic drugs for targeted therapy. However, as cancers and bacteria evolve to resist the action of drugs, innovative controlled release methods must be engineered to deliver multidrug cocktails. In this work, we engineer lipoate-acid ligase A (LplA) acceptor peptide (LAP) tags into the constant heavy and light chain of a humanized Her2 targeted antibody, trastuzumab. These engineered LAP tags, along with the glutamine 295 (Q295) residue in the heavy chain, were used to generate orthogonally cleavable site-specific antibody conjugates via a one-pot chemoenzymatic ligation with microbial transglutaminase (mTG) and LplA. We demonstrate orthogonal cargo release from these dual-labeled antibody bioconjugates via matrix metalloproteinase-2 and cathepsin-B-mediated bond cleavage. To the best of our knowledge, this is the first demonstration of temporal control on dual-labeled antibody conjugates, and we believe this platform will allow for sequential release and cooperative drug combinations on a single antibody bioconjugate.
中文翻译：
顺序和正交货物释放的双重位点特异性抗体共轭。
抗体-药物偶联物利用抗体的抗原特异性以及化学疗法和抗生素药物对靶向疗法的效力。但是，随着癌症和细菌的发展抵制药物的作用，必须设计出创新的控释方法以提供多种药物的混合物。在这项工作中，我们将硫辛酸-酸连接酶A（LplA）受体肽（LAP）标签工程化为人源化的Her2靶向抗体曲妥珠单抗的恒定重链和轻链。这些工程改造的LAP标签与重链中的谷氨酰胺295（Q295）残基一起，通过与微生物转谷氨酰胺酶（mTG）和LplA的一锅化学酶联反应，用于产生可正交切割的位点特异性抗体偶联物。我们展示了通过基质金属蛋白酶2和组织蛋白酶B介导的键裂解从这些双重标记的抗体生物缀合物中正交释放的货物。据我们所知，这是对双标记抗体偶联物进行时间控制的第一个证明，我们相信该平台将允许在单个抗体生物偶联物上进行顺序释放和协同药物组合。
更新日期：2019-05-14
中文翻译：
顺序和正交货物释放的双重位点特异性抗体共轭。
抗体-药物偶联物利用抗体的抗原特异性以及化学疗法和抗生素药物对靶向疗法的效力。但是，随着癌症和细菌的发展抵制药物的作用，必须设计出创新的控释方法以提供多种药物的混合物。在这项工作中，我们将硫辛酸-酸连接酶A（LplA）受体肽（LAP）标签工程化为人源化的Her2靶向抗体曲妥珠单抗的恒定重链和轻链。这些工程改造的LAP标签与重链中的谷氨酰胺295（Q295）残基一起，通过与微生物转谷氨酰胺酶（mTG）和LplA的一锅化学酶联反应，用于产生可正交切割的位点特异性抗体偶联物。我们展示了通过基质金属蛋白酶2和组织蛋白酶B介导的键裂解从这些双重标记的抗体生物缀合物中正交释放的货物。据我们所知，这是对双标记抗体偶联物进行时间控制的第一个证明，我们相信该平台将允许在单个抗体生物偶联物上进行顺序释放和协同药物组合。
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