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High-Molecular-Weight Hyaluronan Is a Hippo Pathway Ligand Directing Cell Density-Dependent Growth Inhibition via PAR1b.
Developmental Cell ( IF 10.7 ) Pub Date : 2019-05-09 , DOI: 10.1016/j.devcel.2019.04.018 Takuya Ooki 1 , Naoko Murata-Kamiya 1 , Atsushi Takahashi-Kanemitsu 1 , Weida Wu 1 , Masanori Hatakeyama 1
Developmental Cell ( IF 10.7 ) Pub Date : 2019-05-09 , DOI: 10.1016/j.devcel.2019.04.018 Takuya Ooki 1 , Naoko Murata-Kamiya 1 , Atsushi Takahashi-Kanemitsu 1 , Weida Wu 1 , Masanori Hatakeyama 1
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High-molecular-weight hyaluronan, a major component of the extracellular matrix, is anti-oncogenic, whereas low-molecular-weight hyaluronan is pro-oncogenic, though the mechanisms underlying the size-dependent opposite bioactivities of hyaluronan remain uncertain. We show here that treatment with high-molecular-weight hyaluronan stimulates tumor-suppressive Hippo signaling in breast epithelial cells. Mechanistically, clustering of the CD44 extracellular domain by high-molecular-weight hyaluronan leads to recruitment of the polarity-regulating kinase PAR1b by the CD44 intracellular domain, which results in disruption of the Hippo signaling-inhibitory PAR1b-MST complex. Once liberated from PAR1b, MST activates Hippo signaling. Conversely, low-molecular-weight hyaluronan, which is produced by hyaluronidase-mediated degradation of high-molecular-weight hyaluronan, inhibits Hippo signaling by competing with high-molecular-weight hyaluronan for CD44 binding. Triple-negative breast cancers with higher hyaluronidase-2 expression show poorer prognosis than those with lower hyaluronidase-2 expression. Consistently, decreased hyaluronidase-2 is associated with reduced tumorigenicity in a tumor xenograft model. Hence, perturbation of high-molecular-weight hyaluronan-mediated Hippo signaling activation contributes to cancer aggressiveness.
中文翻译：
高分子量透明质酸是通过PAR1b指导细胞密度依赖性生长抑制的河马途径配体。
高分子量透明质酸是细胞外基质的主要成分，具有抗致癌作用，而低分子量透明质酸具有促癌作用，尽管透明质酸的大小依赖性相对生物活性的潜在机制尚不确定。我们在这里显示高分子量透明质酸的治疗刺激乳腺上皮细胞中的肿瘤抑制河马信号。从机制上讲，高分子量透明质酸对CD44细胞外结构域的聚集导致CD44细胞内结构域募集极性调节激酶PAR1b，这导致了Hippo信号抑制性PAR1b-MST复合物的破坏。从PAR1b释放后，MST会激活Hippo信号传导。相反，低分子量透明质酸 它是由透明质酸酶介导的高分子量透明质酸降解而产生的，通过与高分子量透明质酸竞争CD44结合来抑制Hippo信号传导。透明质酸酶2表达较高的三阴性乳腺癌比透明质酸酶2表达较低的乳腺癌预后较差。一致地，透明质酸酶-2的减少与肿瘤异种移植模型中致瘤性的降低有关。因此，高分子量透明质酸介导的河马信号激活的扰动有助于癌症的侵略性。透明质酸酶2减少与肿瘤异种移植模型的致瘤性降低有关。因此，高分子量透明质酸介导的河马信号激活的扰动有助于癌症的侵略性。透明质酸酶2减少与肿瘤异种移植模型的致瘤性降低有关。因此，高分子量透明质酸介导的河马信号激活的扰动有助于癌症的侵略性。
更新日期：2019-05-16
中文翻译：
高分子量透明质酸是通过PAR1b指导细胞密度依赖性生长抑制的河马途径配体。
高分子量透明质酸是细胞外基质的主要成分，具有抗致癌作用，而低分子量透明质酸具有促癌作用，尽管透明质酸的大小依赖性相对生物活性的潜在机制尚不确定。我们在这里显示高分子量透明质酸的治疗刺激乳腺上皮细胞中的肿瘤抑制河马信号。从机制上讲，高分子量透明质酸对CD44细胞外结构域的聚集导致CD44细胞内结构域募集极性调节激酶PAR1b，这导致了Hippo信号抑制性PAR1b-MST复合物的破坏。从PAR1b释放后，MST会激活Hippo信号传导。相反，低分子量透明质酸 它是由透明质酸酶介导的高分子量透明质酸降解而产生的，通过与高分子量透明质酸竞争CD44结合来抑制Hippo信号传导。透明质酸酶2表达较高的三阴性乳腺癌比透明质酸酶2表达较低的乳腺癌预后较差。一致地，透明质酸酶-2的减少与肿瘤异种移植模型中致瘤性的降低有关。因此，高分子量透明质酸介导的河马信号激活的扰动有助于癌症的侵略性。透明质酸酶2减少与肿瘤异种移植模型的致瘤性降低有关。因此，高分子量透明质酸介导的河马信号激活的扰动有助于癌症的侵略性。透明质酸酶2减少与肿瘤异种移植模型的致瘤性降低有关。因此，高分子量透明质酸介导的河马信号激活的扰动有助于癌症的侵略性。
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