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Selenium Drives a Transcriptional Adaptive Program to Block Ferroptosis and Treat Stroke.
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2019-05-02 , DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.032 Ishraq Alim 1 , Joseph T Caulfield 1 , Yingxin Chen 1 , Vivek Swarup 2 , Daniel H Geschwind 3 , Elena Ivanova 1 , Javier Seravalli 4 , Youxi Ai 5 , Lauren H Sansing 5 , Emma J Ste Marie 6 , Robert J Hondal 6 , Sushmita Mukherjee 7 , John W Cave 1 , Botir T Sagdullaev 1 , Saravanan S Karuppagounder 1 , Rajiv R Ratan 1
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2019-05-02 , DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.032 Ishraq Alim 1 , Joseph T Caulfield 1 , Yingxin Chen 1 , Vivek Swarup 2 , Daniel H Geschwind 3 , Elena Ivanova 1 , Javier Seravalli 4 , Youxi Ai 5 , Lauren H Sansing 5 , Emma J Ste Marie 6 , Robert J Hondal 6 , Sushmita Mukherjee 7 , John W Cave 1 , Botir T Sagdullaev 1 , Saravanan S Karuppagounder 1 , Rajiv R Ratan 1
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Ferroptosis, a non-apoptotic form of programmed cell death, is triggered by oxidative stress in cancer, heat stress in plants, and hemorrhagic stroke. A homeostatic transcriptional response to ferroptotic stimuli is unknown. We show that neurons respond to ferroptotic stimuli by induction of selenoproteins, including antioxidant glutathione peroxidase 4 (GPX4). Pharmacological selenium (Se) augments GPX4 and other genes in this transcriptional program, the selenome, via coordinated activation of the transcription factors TFAP2c and Sp1 to protect neurons. Remarkably, a single dose of Se delivered into the brain drives antioxidant GPX4 expression, protects neurons, and improves behavior in a hemorrhagic stroke model. Altogether, we show that pharmacological Se supplementation effectively inhibits GPX4-dependent ferroptotic death as well as cell death induced by excitotoxicity or ER stress, which are GPX4 independent. Systemic administration of a brain-penetrant selenopeptide activates homeostatic transcription to inhibit cell death and improves function when delivered after hemorrhagic or ischemic stroke.
中文翻译：
硒驱动转录自适应程序来阻止肥大症和治疗中风。
Ferroptosis是程序性细胞死亡的一种非凋亡形式，它是由癌症中的氧化应激，植物中的热应激以及出血性中风触发的。对促肥大刺激的稳态转录反应是未知的。我们表明，神经元通过诱导包括抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在内的硒蛋白来响应人类对受精卵的刺激。药理学硒（Se）通过转录因子TFAP2c和Sp1的协同激活来保护神经元，从而增强了GPX4和该转录程序中的其他基因硒组。值得注意的是，在出血性中风模型中，单剂量的Se输送到大脑中可驱动抗氧化剂GPX4表达，保护神经元并改善行为。共，我们表明，药理硒补充剂可有效抑制GPX4依赖的促铁性死亡以及由兴奋性毒性或内质网应激引起的细胞死亡。当在出血性或缺血性中风后分娩时，全身使用脑渗透性硒肽可激活体内稳态转录，从而抑制细胞死亡并改善功能。
更新日期：2019-05-16
中文翻译：
硒驱动转录自适应程序来阻止肥大症和治疗中风。
Ferroptosis是程序性细胞死亡的一种非凋亡形式，它是由癌症中的氧化应激，植物中的热应激以及出血性中风触发的。对促肥大刺激的稳态转录反应是未知的。我们表明，神经元通过诱导包括抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在内的硒蛋白来响应人类对受精卵的刺激。药理学硒（Se）通过转录因子TFAP2c和Sp1的协同激活来保护神经元，从而增强了GPX4和该转录程序中的其他基因硒组。值得注意的是，在出血性中风模型中，单剂量的Se输送到大脑中可驱动抗氧化剂GPX4表达，保护神经元并改善行为。共，我们表明，药理硒补充剂可有效抑制GPX4依赖的促铁性死亡以及由兴奋性毒性或内质网应激引起的细胞死亡。当在出血性或缺血性中风后分娩时，全身使用脑渗透性硒肽可激活体内稳态转录，从而抑制细胞死亡并改善功能。
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