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Revisiting the earliest signatures of amyloidogenesis: Roadmaps emerging from computational modeling and experiment
Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science ( IF 16.8 ) Pub Date : 2018-02-13 , DOI: 10.1002/wcms.1359 Shayon Bhattacharya 1 , Liang Xu 1 , Damien Thompson 1
Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science ( IF 16.8 ) Pub Date : 2018-02-13 , DOI: 10.1002/wcms.1359 Shayon Bhattacharya 1 , Liang Xu 1 , Damien Thompson 1
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Neurodegenerative amyloidogenesis begins with the aggregation of intrinsically disordered proteins (IDPs), which is the first step in a cascade of assembly events that can lead to insoluble fibrous deposits in brain tissue. IDP conformations that promote formation of toxic oligomers remain poorly understood, and are the most fundamental target of putative treatments for neurodegenerative disease. Rapid advances in theory, simulation and experimental methods, hold the promise of reversing protein aggregation by identifying and developing inhibitors of the transient amyloidogenic IDP conformations. To make meaningful progress it is important to appreciate the benefits and limitations of the latest developments in computational methods of conformational and ensemble modeling, and their integration and validation with experiments. Integrated studies are beginning to provide significant conceptual and mechanistic insights, including identification of the properties of amyloidogenic IDPs in their free, unbound form. At the same time, contradicting viewpoints have emerged concerning convergence of IDP ensemble signatures and properties from parallel studies, and there also remains a pressing need to develop physical models that can deliver reliable predictions across different IDP families. Focussing on the four most common amyloidogenic IDPs of Amyloid β, Tau, α‐synuclein and Prions, improvements are proposed for next‐generation models and experiments that can potentially identify drug treatments for neurodegenerative disease via incorporation of the extended cellular environment.
中文翻译：
回顾淀粉样蛋白生成的最早特征：计算模型和实验中出现的路线图
神经变性淀粉样蛋白的形成始于内在无序蛋白（IDP）的聚集，这是一系列组装事件的第一步，这可能导致脑组织中不溶性纤维沉积。促进毒性低聚物形成的IDP构象仍然知之甚少，并且是神经退行性疾病推定治疗的最基本目标。理论，模拟和实验方法的飞速发展，有望通过鉴定和开发瞬时淀粉样蛋白IDP构象的抑制剂来逆转蛋白质聚集。为了取得有意义的进展，重要的是要了解构象和整体建模的计算方法及其与实验的集成和验证中最新开发成果的优点和局限性。集成研究开始提供重要的概念和机制见解，包括鉴定淀粉样IDP的游离，未结合形式的特性。同时，关于并行研究中IDP集合特征和特性的收敛，已经出现了相互矛盾的观点，并且迫切需要开发可以在不同IDP系列中提供可靠预测的物理模型。针对淀粉样蛋白β，Tau，α-突触核蛋白和Pr病毒的四种最常见的淀粉样变性IDP，提出了对下一代模型和实验的改进，这些模型和实验可以通过结合扩展的细胞环境来潜在地识别神经退行性疾病的药物治疗方法。包括鉴定淀粉样IDP的游离，未结合形式的特性。同时，关于并行研究中IDP集合特征和特性的收敛，已经出现了相互矛盾的观点，并且迫切需要开发可以在不同IDP系列中提供可靠预测的物理模型。针对淀粉样蛋白β，Tau，α-突触核蛋白和Pr病毒的四种最常见的淀粉样变性IDP，提出了对下一代模型和实验的改进，这些模型和实验可以通过结合扩展的细胞环境来潜在地识别神经退行性疾病的药物治疗方法。包括鉴定淀粉样IDP的游离，未结合形式的特性。同时，关于并行研究中IDP集合特征和特性的收敛，已经出现了相互矛盾的观点，并且迫切需要开发可以在不同IDP系列中提供可靠预测的物理模型。针对淀粉样蛋白β，Tau，α-突触核蛋白和Pr病毒的四种最常见的淀粉样变性IDP，提出了对下一代模型和实验的改进，这些模型和实验可以通过结合扩展的细胞环境来潜在地识别神经退行性疾病的药物治疗方法。对于来自并行研究的IDP集合签名和特性的融合，已经出现了相互矛盾的观点，并且仍然迫切需要开发能够在不同IDP系列之间提供可靠预测的物理模型。针对淀粉样蛋白β，Tau，α-突触核蛋白和Pr病毒的四种最常见的淀粉样变性IDP，提出了对下一代模型和实验的改进，这些模型和实验可以通过结合扩展的细胞环境来潜在地识别神经退行性疾病的药物治疗方法。对于来自并行研究的IDP集合签名和特性的融合，已经出现了相互矛盾的观点，并且仍然迫切需要开发能够在不同IDP系列之间提供可靠预测的物理模型。针对淀粉样蛋白β，Tau，α-突触核蛋白和Pr病毒的四种最常见的淀粉样变性IDP，提出了对下一代模型和实验的改进，这些模型和实验可以通过结合扩展的细胞环境来潜在地识别神经退行性疾病的药物治疗方法。
更新日期：2018-02-13
中文翻译：
回顾淀粉样蛋白生成的最早特征：计算模型和实验中出现的路线图
神经变性淀粉样蛋白的形成始于内在无序蛋白（IDP）的聚集，这是一系列组装事件的第一步，这可能导致脑组织中不溶性纤维沉积。促进毒性低聚物形成的IDP构象仍然知之甚少，并且是神经退行性疾病推定治疗的最基本目标。理论，模拟和实验方法的飞速发展，有望通过鉴定和开发瞬时淀粉样蛋白IDP构象的抑制剂来逆转蛋白质聚集。为了取得有意义的进展，重要的是要了解构象和整体建模的计算方法及其与实验的集成和验证中最新开发成果的优点和局限性。集成研究开始提供重要的概念和机制见解，包括鉴定淀粉样IDP的游离，未结合形式的特性。同时，关于并行研究中IDP集合特征和特性的收敛，已经出现了相互矛盾的观点，并且迫切需要开发可以在不同IDP系列中提供可靠预测的物理模型。针对淀粉样蛋白β，Tau，α-突触核蛋白和Pr病毒的四种最常见的淀粉样变性IDP，提出了对下一代模型和实验的改进，这些模型和实验可以通过结合扩展的细胞环境来潜在地识别神经退行性疾病的药物治疗方法。包括鉴定淀粉样IDP的游离，未结合形式的特性。同时，关于并行研究中IDP集合特征和特性的收敛，已经出现了相互矛盾的观点，并且迫切需要开发可以在不同IDP系列中提供可靠预测的物理模型。针对淀粉样蛋白β，Tau，α-突触核蛋白和Pr病毒的四种最常见的淀粉样变性IDP，提出了对下一代模型和实验的改进，这些模型和实验可以通过结合扩展的细胞环境来潜在地识别神经退行性疾病的药物治疗方法。包括鉴定淀粉样IDP的游离，未结合形式的特性。同时，关于并行研究中IDP集合特征和特性的收敛，已经出现了相互矛盾的观点，并且迫切需要开发可以在不同IDP系列中提供可靠预测的物理模型。针对淀粉样蛋白β，Tau，α-突触核蛋白和Pr病毒的四种最常见的淀粉样变性IDP，提出了对下一代模型和实验的改进，这些模型和实验可以通过结合扩展的细胞环境来潜在地识别神经退行性疾病的药物治疗方法。对于来自并行研究的IDP集合签名和特性的融合，已经出现了相互矛盾的观点，并且仍然迫切需要开发能够在不同IDP系列之间提供可靠预测的物理模型。针对淀粉样蛋白β，Tau，α-突触核蛋白和Pr病毒的四种最常见的淀粉样变性IDP，提出了对下一代模型和实验的改进，这些模型和实验可以通过结合扩展的细胞环境来潜在地识别神经退行性疾病的药物治疗方法。对于来自并行研究的IDP集合签名和特性的融合，已经出现了相互矛盾的观点，并且仍然迫切需要开发能够在不同IDP系列之间提供可靠预测的物理模型。针对淀粉样蛋白β，Tau，α-突触核蛋白和Pr病毒的四种最常见的淀粉样变性IDP，提出了对下一代模型和实验的改进，这些模型和实验可以通过结合扩展的细胞环境来潜在地识别神经退行性疾病的药物治疗方法。
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