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SETD2 mutations confer chemoresistance in acute myeloid leukemia partly through altered cell cycle checkpoints.
Leukemia ( IF 12.8 ) Pub Date : 2019-04-09 , DOI: 10.1038/s41375-019-0456-2
Yunzhu Dong 1, 2 , Xinghui Zhao 1, 2 , Xiaomin Feng 1 , Yile Zhou 1 , Xiaomei Yan 1 , Ya Zhang 1, 3 , Jiachen Bu 1, 3 , Di Zhan 1, 3 , Yoshihiro Hayashi 1 , Yue Zhang 1, 4, 5 , Zefeng Xu 1, 4 , Rui Huang 1 , Jieyu Wang 1 , Taoran Zhao 2 , Zhijian Xiao 4 , Zhenyu Ju 6, 7 , Paul R Andreassen 1 , Qian-Fei Wang 3 , Wei Chen 2 , Gang Huang 1, 4
Leukemia ( IF 12.8 ) Pub Date : 2019-04-09 , DOI: 10.1038/s41375-019-0456-2
Yunzhu Dong 1, 2 , Xinghui Zhao 1, 2 , Xiaomin Feng 1 , Yile Zhou 1 , Xiaomei Yan 1 , Ya Zhang 1, 3 , Jiachen Bu 1, 3 , Di Zhan 1, 3 , Yoshihiro Hayashi 1 , Yue Zhang 1, 4, 5 , Zefeng Xu 1, 4 , Rui Huang 1 , Jieyu Wang 1 , Taoran Zhao 2 , Zhijian Xiao 4 , Zhenyu Ju 6, 7 , Paul R Andreassen 1 , Qian-Fei Wang 3 , Wei Chen 2 , Gang Huang 1, 4
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SETD2, an epigenetic tumor suppressor, is frequently mutated in MLL-rearranged (MLLr) leukemia and relapsed acute leukemia (AL). To clarify the impact of SETD2 mutations on chemotherapy sensitivity in MLLr leukemia, two loss-of-function (LOF) Setd2-mutant alleles (Setd2F2478L/WT or Setd2Ex6-KO/WT) were generated and introduced, respectively, to the Mll-Af9 knock-in leukemia mouse model. Both alleles cooperated with Mll-Af9 to accelerate leukemia development that resulted in resistance to standard Cytarabine-based chemotherapy. Mechanistically, Setd2-mutant leukemic cells showed downregulated signaling related to cell cycle progression, S, and G2/M checkpoint regulation. Thus, after Cytarabine treatment, Setd2-mutant leukemic cells exit from the S phase and progress to the G2/M phase. Importantly, S and G2/M cell cycle checkpoint inhibition could resensitize the Mll-Af9/Setd2 double-mutant cells to standard chemotherapy by causing DNA replication collapse, mitotic catastrophe, and increased cell death. These findings demonstrate that LOF SETD2 mutations confer chemoresistance on AL to DNA-damaging treatment by S and G2/M checkpoint defects. The combination of S and G2/M checkpoint inhibition with chemotherapy can be explored as a promising therapeutic strategy by exploiting their unique vulnerability and resensitizing chemoresistant AL with SETD2 or SETD2-like epigenetic mutations.
中文翻译：
SETD2 突变部分通过改变细胞周期检查点赋予急性髓性白血病的化学抗性。
SETD2 是一种表观遗传肿瘤抑制因子，在 MLL 重排 (MLLr) 白血病和复发性急性白血病 (AL) 中经常发生突变。为了阐明 SETD2 突变对 MLLr 白血病化疗敏感性的影响，产生了两个功能丧失 (LOF) Setd2 突变等位基因（Setd2F2478L/WT 或 Setd2Ex6-KO/WT），并将其分别引入 Mll-Af9敲入白血病小鼠模型。两个等位基因都与 Mll-Af9 合作加速白血病的发展，从而导致对基于阿糖胞苷的标准化疗产生耐药性。从机制上讲，Setd2 突变白血病细胞显示出与细胞周期进程、S 和 G2/M 检查点调节相关的信号下调。因此，在阿糖胞苷治疗后，Setd2 突变白血病细胞退出 S 期并进展到 G2/M 期。重要的，S 和 G2/M 细胞周期检查点抑制可以通过导致 DNA 复制崩溃、有丝分裂灾难和增加细胞死亡来使 Mll-Af9/Setd2 双突变细胞对标准化疗重新敏感。这些发现表明 LOF SETD2 突变赋予 AL 对 S 和 G2/M 检查点缺陷的 DNA 损伤治疗的化学抗性。S 和 G2/M 检查点抑制与化疗的结合可以作为一种有前途的治疗策略，通过利用其独特的脆弱性并用 SETD2 或 SETD2 样表观遗传突变使化学抗性 AL 重新敏感。这些发现表明 LOF SETD2 突变赋予 AL 对 S 和 G2/M 检查点缺陷的 DNA 损伤治疗的化学抗性。S 和 G2/M 检查点抑制与化疗的结合可以作为一种有前途的治疗策略，通过利用其独特的脆弱性和用 SETD2 或 SETD2 样表观遗传突变重新敏感化学抗性 AL。这些发现表明 LOF SETD2 突变赋予 AL 对 S 和 G2/M 检查点缺陷的 DNA 损伤治疗的化学抗性。S 和 G2/M 检查点抑制与化疗的结合可以作为一种有前途的治疗策略，通过利用其独特的脆弱性和用 SETD2 或 SETD2 样表观遗传突变重新敏感化学抗性 AL。
更新日期：2019-05-16
中文翻译：
SETD2 突变部分通过改变细胞周期检查点赋予急性髓性白血病的化学抗性。
SETD2 是一种表观遗传肿瘤抑制因子，在 MLL 重排 (MLLr) 白血病和复发性急性白血病 (AL) 中经常发生突变。为了阐明 SETD2 突变对 MLLr 白血病化疗敏感性的影响，产生了两个功能丧失 (LOF) Setd2 突变等位基因（Setd2F2478L/WT 或 Setd2Ex6-KO/WT），并将其分别引入 Mll-Af9敲入白血病小鼠模型。两个等位基因都与 Mll-Af9 合作加速白血病的发展，从而导致对基于阿糖胞苷的标准化疗产生耐药性。从机制上讲，Setd2 突变白血病细胞显示出与细胞周期进程、S 和 G2/M 检查点调节相关的信号下调。因此，在阿糖胞苷治疗后，Setd2 突变白血病细胞退出 S 期并进展到 G2/M 期。重要的，S 和 G2/M 细胞周期检查点抑制可以通过导致 DNA 复制崩溃、有丝分裂灾难和增加细胞死亡来使 Mll-Af9/Setd2 双突变细胞对标准化疗重新敏感。这些发现表明 LOF SETD2 突变赋予 AL 对 S 和 G2/M 检查点缺陷的 DNA 损伤治疗的化学抗性。S 和 G2/M 检查点抑制与化疗的结合可以作为一种有前途的治疗策略，通过利用其独特的脆弱性并用 SETD2 或 SETD2 样表观遗传突变使化学抗性 AL 重新敏感。这些发现表明 LOF SETD2 突变赋予 AL 对 S 和 G2/M 检查点缺陷的 DNA 损伤治疗的化学抗性。S 和 G2/M 检查点抑制与化疗的结合可以作为一种有前途的治疗策略，通过利用其独特的脆弱性和用 SETD2 或 SETD2 样表观遗传突变重新敏感化学抗性 AL。这些发现表明 LOF SETD2 突变赋予 AL 对 S 和 G2/M 检查点缺陷的 DNA 损伤治疗的化学抗性。S 和 G2/M 检查点抑制与化疗的结合可以作为一种有前途的治疗策略，通过利用其独特的脆弱性和用 SETD2 或 SETD2 样表观遗传突变重新敏感化学抗性 AL。
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