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新型他克林-羟基苯基苯并咪唑杂种作为阿尔茨海默氏病的潜在多靶点候选药物
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2018-02-12 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.02.023
Asha Hiremathad , Rangappa S. Keri , A. Raquel Esteves , Sandra M. Cardoso , Sílvia Chaves , M. Amélia Santos
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更新日期:2018-02-12
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2018-02-12 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.02.023
Asha Hiremathad , Rangappa S. Keri , A. Raquel Esteves , Sandra M. Cardoso , Sílvia Chaves , M. Amélia Santos
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阿尔茨海默氏病(AD)是一种严重的年龄依赖性神经退行性疾病,影响数以百万计的人,目前尚无治愈方法。当前的治疗只能暂时改善认知症状。患者大脑的主要特征包括淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结(神经元外部和内部)的积累,还有胆碱能的缺乏,氧化应激的增加和过渡金属离子的动态平衡。考虑到AD的多因素性质,我们在此报告了一系列潜在的多靶标定向药物的开发,该药物除了具有恢复胆碱能神经元的能力外,还可以靶向其他AD标志。设计了新型的他克林-羟苯基苯并咪唑(TAC-BIM)杂化分子系列,合成并研究了它们的多种生物活性。这些药物显示出改善的AChE抑制活性(IC与单药他克林(TAC)相比,其浓度在50纳摩尔范围内),并且对自诱导和铜诱导的Aβ聚集具有很高的抑制作用(高达75%)。它们还具有中等的自由基清除活性和金属螯合能力。此外,神经保护研究表明,所有这些测试的化合物都能够抑制神经元细胞中Aβ和Fe / AscH(-)诱导的神经毒性。因此,对于这组杂合体,讨论了构效关系,最后强调了它们作为潜在的抗AD药物的真正前景。

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