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Phosphoproteomics Reveals the GSK3-PDX1 Axis as a Key Pathogenic Signaling Node in Diabetic Islets.
Cell Metabolism ( IF 27.7 ) Pub Date : 2019-03-14 , DOI: 10.1016/j.cmet.2019.02.012 Francesca Sacco 1 , Anett Seelig 2 , Sean J Humphrey 3 , Natalie Krahmer 4 , Francesco Volta 2 , Alessio Reggio 5 , Piero Marchetti 6 , Jantje Gerdes 2 , Matthias Mann 4
Cell Metabolism ( IF 27.7 ) Pub Date : 2019-03-14 , DOI: 10.1016/j.cmet.2019.02.012 Francesca Sacco 1 , Anett Seelig 2 , Sean J Humphrey 3 , Natalie Krahmer 4 , Francesco Volta 2 , Alessio Reggio 5 , Piero Marchetti 6 , Jantje Gerdes 2 , Matthias Mann 4
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Progressive decline of pancreatic beta cell function is central to the pathogenesis of type 2 diabetes. Protein phosphorylation regulates glucose-stimulated insulin secretion from beta cells, but how signaling networks are remodeled in diabetic islets in vivo remains unknown. Using high-sensitivity mass spectrometry-based proteomics, we quantified 6,500 proteins and 13,000 phosphopeptides in islets of obese diabetic mice and matched controls, revealing drastic remodeling of key kinase hubs and signaling pathways. Integration with a literature-derived signaling network implicated GSK3 kinase in the control of the beta cell-specific transcription factor PDX1. Deep phosphoproteomic analysis of human islets chronically treated with high glucose demonstrated a conserved glucotoxicity-dependent role of GSK3 kinase in regulating insulin secretion. Remarkably, the ability of beta cells to secrete insulin in response to glucose was rescued almost completely by pharmacological inhibition of GSK3. Thus, our resource enables investigation of mechanisms and drug targets in type 2 diabetes.
中文翻译：
磷酸蛋白质组学揭示了GSK3-PDX1轴是糖尿病胰岛中的关键病原性信号转导节点。
胰腺β细胞功能的逐步下降是2型糖尿病发病机制的关键。蛋白磷酸化调节葡萄糖刺激的β细胞分泌的胰岛素，但是如何在糖尿病胰岛体内重塑信号网络仍然未知。使用基于高灵敏度质谱的蛋白质组学，我们对肥胖的糖尿病小鼠和相匹配的对照组的胰岛中的6,500种蛋白质和13,000种磷酸肽进行了定量，揭示了关键激酶中枢和信号通路的急剧重塑。与文献来源的信号传导网络整合，在控制β细胞特异性转录因子PDX1的过程中牵涉到GSK3激酶。长期用高葡萄糖治疗的人类胰岛的深磷酸化蛋白质组学分析表明，GSK3激酶在调节胰岛素分泌方面具有保守的糖毒性依赖性作用。值得注意的是，药理学抑制了GSK3，几乎完全恢复了β细胞响应葡萄糖分泌胰岛素的能力。因此，我们的资源可以研究2型糖尿病的机制和药物靶标。
更新日期：2019-03-14
中文翻译：
磷酸蛋白质组学揭示了GSK3-PDX1轴是糖尿病胰岛中的关键病原性信号转导节点。
胰腺β细胞功能的逐步下降是2型糖尿病发病机制的关键。蛋白磷酸化调节葡萄糖刺激的β细胞分泌的胰岛素，但是如何在糖尿病胰岛体内重塑信号网络仍然未知。使用基于高灵敏度质谱的蛋白质组学，我们对肥胖的糖尿病小鼠和相匹配的对照组的胰岛中的6,500种蛋白质和13,000种磷酸肽进行了定量，揭示了关键激酶中枢和信号通路的急剧重塑。与文献来源的信号传导网络整合，在控制β细胞特异性转录因子PDX1的过程中牵涉到GSK3激酶。长期用高葡萄糖治疗的人类胰岛的深磷酸化蛋白质组学分析表明，GSK3激酶在调节胰岛素分泌方面具有保守的糖毒性依赖性作用。值得注意的是，药理学抑制了GSK3，几乎完全恢复了β细胞响应葡萄糖分泌胰岛素的能力。因此，我们的资源可以研究2型糖尿病的机制和药物靶标。
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