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A PDE3A Promoter Polymorphism Regulates cAMP-Induced Transcriptional Activity in Failing Human Myocardium
Journal of the American College of Cardiology ( IF 21.7 ) Pub Date : 2019-03-01 , DOI: 10.1016/j.jacc.2018.12.053 Carmen C Sucharov 1 , Stephanie J Nakano 2 , Dobromir Slavov 1 , Jessica A Schwisow 1 , Erin Rodriguez 1 , Karin Nunley 1 , Allen Medway 1 , Natalie Stafford 1 , Penny Nelson 1 , Timothy A McKinsey 3 , Matthew Movsesian 4 , Wayne Minobe 1 , Ian A Carroll 5 , Matthew R G Taylor 1 , Michael R Bristow 6
Journal of the American College of Cardiology ( IF 21.7 ) Pub Date : 2019-03-01 , DOI: 10.1016/j.jacc.2018.12.053 Carmen C Sucharov 1 , Stephanie J Nakano 2 , Dobromir Slavov 1 , Jessica A Schwisow 1 , Erin Rodriguez 1 , Karin Nunley 1 , Allen Medway 1 , Natalie Stafford 1 , Penny Nelson 1 , Timothy A McKinsey 3 , Matthew Movsesian 4 , Wayne Minobe 1 , Ian A Carroll 5 , Matthew R G Taylor 1 , Michael R Bristow 6
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BACKGROUND
The phosphodiesterase 3A (PDE3A) gene encodes a PDE that regulates cardiac myocyte cyclic adenosine monophosphate (cAMP) levels and myocardial contractile function. PDE3 inhibitors (PDE3i) are used for short-term treatment of refractory heart failure (HF), but do not produce uniform long-term benefit. OBJECTIVES
The authors tested the hypothesis that drug target genetic variation could explain clinical response heterogeneity to PDE3i in HF. METHODS
PDE3A promoter studies were performed in a cloned luciferase construct. In human left ventricular (LV) preparations, mRNA expression was measured by reverse transcription polymerase chain reaction, and PDE3 enzyme activity by cAMP-hydrolysis. RESULTS
The authors identified a 29-nucleotide (nt) insertion (INS)/deletion (DEL) polymorphism in the human PDE3A gene promoter beginning 2,214 nt upstream from the PDE3A1 translation start site. Transcription factor ATF3 binds to the INS and represses cAMP-dependent promoter activity. In explanted failing LVs that were homozygous for PDE3A DEL and had been treated with PDE3i pre-cardiac transplantation, PDE3A1 mRNA abundance and microsomal PDE3 enzyme activity were increased by 1.7-fold to 1.8-fold (p < 0.05) compared with DEL homozygotes not receiving PDE3i. The basis for the selective up-regulation in PDE3A gene expression in DEL homozygotes treated with PDE3i was a cAMP response element enhancer 61 nt downstream from the INS, which was repressed by INS. The DEL homozygous genotype frequency was also enriched in patients with HF. CONCLUSIONS
A 29-nt INS/DEL polymorphism in the PDE3A promoter regulates cAMP-induced PDE3A gene expression in patients treated with PDE3i. This molecular mechanism may explain response heterogeneity to this drug class, and may inform a pharmacogenetic strategy for a more effective use of PDE3i in HF.
中文翻译：
PDE3A 启动子多态性在失败的人心肌中调节 cAMP 诱导的转录活性
背景 磷酸二酯酶 3A (PDE3A) 基因编码一种 PDE，可调节心肌细胞环磷酸腺苷 (cAMP) 水平和心肌收缩功能。PDE3 抑制剂 (PDE3i) 用于短期治疗难治性心力衰竭 (HF)，但不会产生统一的长期益处。目的 作者检验了药物靶点遗传变异可以解释 HF 中 PDE3i 临床反应异质性的假设。方法 PDE3A 启动子研究在克隆的荧光素酶构建体中进行。在人左心室 (LV) 制剂中，mRNA 表达通过逆转录聚合酶链反应测量，PDE3 酶活性通过 cAMP 水解测量。结果 作者在人类 PDE3A 基因启动子中发现了一个 29 个核苷酸 (nt) 的插入 (INS)/缺失 (DEL) 多态性，开始于 2，PDE3A1 翻译起始点上游 214 nt。转录因子 ATF3 与 INS 结合并抑制 cAMP 依赖性启动子活性。在 PDE3A DEL 纯合子并已接受 PDE3i 心脏移植前治疗的外植失败 LV 中，与未接受 DEL 纯合子的 DEL 纯合子相比，PDE3A1 mRNA 丰度和微粒体 PDE3 酶活性增加了 1.7 倍至 1.8 倍（p < 0.05） PDE3i。在用 PDE3i 处理的 DEL 纯合子中选择性上调 PDE3A 基因表达的基础是 INS 下游 61 nt 的 cAMP 反应元件增强子，它被 INS 抑制。DEL 纯合基因型频率也在 HF 患者中富集。结论 PDE3A 启动子中的 29 nt INS/DEL 多态性调节了 PDE3i 治疗患者中 cAMP 诱导的 PDE3A 基因表达。
更新日期：2019-03-01
中文翻译：
PDE3A 启动子多态性在失败的人心肌中调节 cAMP 诱导的转录活性
背景 磷酸二酯酶 3A (PDE3A) 基因编码一种 PDE，可调节心肌细胞环磷酸腺苷 (cAMP) 水平和心肌收缩功能。PDE3 抑制剂 (PDE3i) 用于短期治疗难治性心力衰竭 (HF)，但不会产生统一的长期益处。目的 作者检验了药物靶点遗传变异可以解释 HF 中 PDE3i 临床反应异质性的假设。方法 PDE3A 启动子研究在克隆的荧光素酶构建体中进行。在人左心室 (LV) 制剂中，mRNA 表达通过逆转录聚合酶链反应测量，PDE3 酶活性通过 cAMP 水解测量。结果 作者在人类 PDE3A 基因启动子中发现了一个 29 个核苷酸 (nt) 的插入 (INS)/缺失 (DEL) 多态性，开始于 2，PDE3A1 翻译起始点上游 214 nt。转录因子 ATF3 与 INS 结合并抑制 cAMP 依赖性启动子活性。在 PDE3A DEL 纯合子并已接受 PDE3i 心脏移植前治疗的外植失败 LV 中，与未接受 DEL 纯合子的 DEL 纯合子相比，PDE3A1 mRNA 丰度和微粒体 PDE3 酶活性增加了 1.7 倍至 1.8 倍（p < 0.05） PDE3i。在用 PDE3i 处理的 DEL 纯合子中选择性上调 PDE3A 基因表达的基础是 INS 下游 61 nt 的 cAMP 反应元件增强子，它被 INS 抑制。DEL 纯合基因型频率也在 HF 患者中富集。结论 PDE3A 启动子中的 29 nt INS/DEL 多态性调节了 PDE3i 治疗患者中 cAMP 诱导的 PDE3A 基因表达。
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