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Applications of Ensemble Docking in Potential Inhibitor Screening for Mycobacterium tuberculosis Isocitrate Lyase Using a Local Plant Database.
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2019-03-14 , DOI: 10.1021/acs.jcim.8b00963 Yie-Vern Lee 1 , Sy Bing Choi 2 , Habibah A Wahab 3 , Theam Soon Lim 1, 4 , Yee Siew Choong 1
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2019-03-14 , DOI: 10.1021/acs.jcim.8b00963 Yie-Vern Lee 1 , Sy Bing Choi 2 , Habibah A Wahab 3 , Theam Soon Lim 1, 4 , Yee Siew Choong 1
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Isocitrate lyase (ICL) is a persistent factor for the survival of dormant stage Mycobacterium tuberculosis (MTB), thus a potential drug target for tuberculosis treatment. In this work, ensemble docking approach was used to screen for potential inhibitors of ICL. The ensemble conformations of ICL active site were obtained from molecular dynamics simulation on three dimer form systems, namely the apo ICL, ICL in complex with metabolites (glyoxylate and succinate), and ICL in complex with substrate (isocitrate). Together with the ensemble conformations and the X-ray crystal structures, 22 structures were used for the screening against Malaysian Natural Compound Database (NADI). The top 10 compounds for each ensemble conformation were selected. The number of compounds was then further narrowed down to 22 compounds that were within the Lipinski's Rule of Five for drug-likeliness and were also docked into more than one ensemble conformation. Theses 22 compounds were furthered evaluate using whole cell assay. Some compounds were not commercially available; therefore, plant crude extracts were used for the whole cell assay. Compared to itaconate (the known inhibitor of ICL), crude extracts from Manilkara zapota, Morinda citrifolia, Vitex negundo, and Momordica charantia showed some inhibition activity. The MIC/MBC value were 12.5/25, 12.5/25, 0.78/1.6, and 0.39/1.6 mg/mL, respectively. This work could serve as a preliminary study in order to narrow the scope for high throughput screening in the future.
中文翻译：
集成对接在使用本地植物数据库筛选结核分枝杆菌异柠檬酸裂解酶的潜在抑制剂中的应用。
异柠檬酸裂合酶（ICL）是休眠期结核分枝杆菌（MTB）生存的持久因素，因此是治疗结核病的潜在药物靶标。在这项工作中，采用整体对接方法来筛选潜在的ICL抑制剂。ICL活性位点的整体构象是通过对三种二聚体形式系统的分子动力学模拟获得的，即载脂蛋白ICL，与代谢物（乙醛酸酯和琥珀酸酯）复合的ICL和与底物（异柠檬酸盐）复合的ICL。连同整体构象和X射线晶体结构，使用22种结构进行马来西亚天然化合物数据库（NADI）的筛选。选择每个集合构象的前10个化合物。然后将化合物的数量进一步缩小到Lipinski'范围内的22种化合物 的5法则用于吸毒，并且也停靠在一个以上的整体构象中。使用全细胞测定法进一步评估了这22种化合物。有些化合物不能从市场上买到。因此，将植物粗提物用于全细胞分析。与衣康酸酯（已知的ICL抑制剂）相比，马尼卡拉zapota，巴戟天，紫荆和苦瓜的粗提物表现出一定的抑制活性。MIC / MBC值分别为12.5 / 25、12.5 / 25、0.78 / 1.6和0.39 / 1.6 mg / mL。这项工作可以作为一项初步研究，以便将来缩小高通量筛选的范围。有些化合物不能从市场上买到。因此，将植物粗提物用于全细胞分析。与衣康酸酯（已知的ICL抑制剂）相比，马尼卡拉zapota，巴戟天，紫荆和苦瓜的粗提物表现出一定的抑制活性。MIC / MBC值分别为12.5 / 25、12.5 / 25、0.78 / 1.6和0.39 / 1.6 mg / mL。这项工作可以作为一项初步研究，以便将来缩小高通量筛选的范围。有些化合物不能从市场上买到。因此，将植物粗提物用于全细胞分析。与衣康酸酯（已知的ICL抑制剂）相比，马尼卡拉zapota，巴戟天，紫荆和苦瓜的粗提物表现出一定的抑制活性。MIC / MBC值分别为12.5 / 25、12.5 / 25、0.78 / 1.6和0.39 / 1.6 mg / mL。这项工作可以作为一项初步研究，以便将来缩小高通量筛选的范围。
更新日期：2019-03-06
中文翻译：
集成对接在使用本地植物数据库筛选结核分枝杆菌异柠檬酸裂解酶的潜在抑制剂中的应用。
异柠檬酸裂合酶（ICL）是休眠期结核分枝杆菌（MTB）生存的持久因素，因此是治疗结核病的潜在药物靶标。在这项工作中，采用整体对接方法来筛选潜在的ICL抑制剂。ICL活性位点的整体构象是通过对三种二聚体形式系统的分子动力学模拟获得的，即载脂蛋白ICL，与代谢物（乙醛酸酯和琥珀酸酯）复合的ICL和与底物（异柠檬酸盐）复合的ICL。连同整体构象和X射线晶体结构，使用22种结构进行马来西亚天然化合物数据库（NADI）的筛选。选择每个集合构象的前10个化合物。然后将化合物的数量进一步缩小到Lipinski'范围内的22种化合物 的5法则用于吸毒，并且也停靠在一个以上的整体构象中。使用全细胞测定法进一步评估了这22种化合物。有些化合物不能从市场上买到。因此，将植物粗提物用于全细胞分析。与衣康酸酯（已知的ICL抑制剂）相比，马尼卡拉zapota，巴戟天，紫荆和苦瓜的粗提物表现出一定的抑制活性。MIC / MBC值分别为12.5 / 25、12.5 / 25、0.78 / 1.6和0.39 / 1.6 mg / mL。这项工作可以作为一项初步研究，以便将来缩小高通量筛选的范围。有些化合物不能从市场上买到。因此，将植物粗提物用于全细胞分析。与衣康酸酯（已知的ICL抑制剂）相比，马尼卡拉zapota，巴戟天，紫荆和苦瓜的粗提物表现出一定的抑制活性。MIC / MBC值分别为12.5 / 25、12.5 / 25、0.78 / 1.6和0.39 / 1.6 mg / mL。这项工作可以作为一项初步研究，以便将来缩小高通量筛选的范围。有些化合物不能从市场上买到。因此，将植物粗提物用于全细胞分析。与衣康酸酯（已知的ICL抑制剂）相比，马尼卡拉zapota，巴戟天，紫荆和苦瓜的粗提物表现出一定的抑制活性。MIC / MBC值分别为12.5 / 25、12.5 / 25、0.78 / 1.6和0.39 / 1.6 mg / mL。这项工作可以作为一项初步研究，以便将来缩小高通量筛选的范围。
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