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SG3199的临床前药理学和作用机理，是抗体-药物偶联物（ADC）有效载荷tesirine的吡咯并苯并二氮杂（PBD）二聚体战斗部组分。
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2018-Jul-11 , DOI: 10.1038/s41598-018-28533-4 John A. Hartley , Michael J. Flynn , John P. Bingham , Simon Corbett , Halla Reinert , Arnaud Tiberghien , Luke A. Masterson , Dyeison Antonow , Lauren Adams , Sajidah Chowdhury , David G. Williams , Shenlan Mao , Jay Harper , Carin E. G. Havenith , Francesca Zammarchi , Simon Chivers , Patrick H. van Berkel , Philip W. Howard
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2018-Jul-11 , DOI: 10.1038/s41598-018-28533-4 John A. Hartley , Michael J. Flynn , John P. Bingham , Simon Corbett , Halla Reinert , Arnaud Tiberghien , Luke A. Masterson , Dyeison Antonow , Lauren Adams , Sajidah Chowdhury , David G. Williams , Shenlan Mao , Jay Harper , Carin E. G. Havenith , Francesca Zammarchi , Simon Chivers , Patrick H. van Berkel , Philip W. Howard
合成的吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体是高效的DNA小沟交联剂，具有有效的细胞毒性，其中的两个PBD单体通过其芳香性A环的酚C8位通过柔性的丙基二氧基系链连接。PBD二聚体SG3199是抗体-药物偶联物（ADC）有效负载替斯林（SG3249）的释放战斗部组件，目前正在数个ADC临床试验中进行评估。SG3199对一组人类实体瘤和血液癌细胞系具有强力细胞毒性，平均GI 50151.5 pM。DNA修复蛋白ERCC1或同源重组修复缺陷的细胞显示出对SG3199的敏感性增加，并且该药物仅对多药耐药机制具有中等敏感性。SG3199在裸线性质粒DNA中产生DNA链间交联的效率很高，并且在细胞中观察到剂量依赖性交联。交联在细胞中迅速形成并持续36小时。向大鼠静脉内（iv）给药后，SG3199显示出非常快速的清除，半衰期短至8分钟。这些具有细胞毒性的特性，DNA链间交联的快速形成和持久性以及非常短的半衰期的综合特性，为SG3199作为临床阶段ADC的战斗部带来了新的成功。
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