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小鼠中最重要的FUS自动调节触发RNA代谢和自噬溶酶体轴的毒性增加功能障碍
eLife ( IF 6.4 ) Pub Date : 2019-02-12
Shuo-Chien Ling, Somasish Ghosh Dastidar, Seiya Tokunaga, Wan Yun Ho, Kenneth Lim, Hristelina Ilieva, Philippe A Parone, Sheue-Houy Tyan, Tsemay M Tse, Jer-Cherng Chang, Oleksandr Platoshyn, Ngoc B Bui, Anh Bui, Anne Vetto, Shuying Sun, Melissa McAlonis-Downes, Joo Seok Han, Debbie Swing, Katannya Kapeli, Gene W Yeo, Lino Tessarollo, Martin Marsala, Christopher E Shaw, Greg Tucker-Kellogg, Albert R La Spada, Clotilde Lagier-Tourenne, Sandrine Da Cruz, Don W Cleveland
eLife ( IF 6.4 ) Pub Date : 2019-02-12
Shuo-Chien Ling, Somasish Ghosh Dastidar, Seiya Tokunaga, Wan Yun Ho, Kenneth Lim, Hristelina Ilieva, Philippe A Parone, Sheue-Houy Tyan, Tsemay M Tse, Jer-Cherng Chang, Oleksandr Platoshyn, Ngoc B Bui, Anh Bui, Anne Vetto, Shuying Sun, Melissa McAlonis-Downes, Joo Seok Han, Debbie Swing, Katannya Kapeli, Gene W Yeo, Lino Tessarollo, Martin Marsala, Christopher E Shaw, Greg Tucker-Kellogg, Albert R La Spada, Clotilde Lagier-Tourenne, Sandrine Da Cruz, Don W Cleveland
FUS编码区和非编码区的突变会引起肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。后者的突变可能通过增加FUS积累而发挥毒性作用。我们在这里显示，野生型或人类FUS的两个ALS关联的突变体在小鼠的神经系统内的广泛表达会产生进行性运动表型，并伴有特征性的ALS样病理。FUS水平通过一种机制自动调节，其中人FUS在mRNA和蛋白质水平下调内源性FUS。通过使这种自动调节机制饱和而实现的野生型人FUS表达的增加，产生了快速进行的表型和剂量依赖性致死性。转录组分析揭示了FUS降低后基本上未观察到的基因调控异常。FUS神经毒性的可能机制包括自噬抑制和有缺陷的RNA代谢。因此，我们的结果表明，最重要的FUS自动调节将通过改变的自噬-溶酶体途径和RNA代谢功能而触发功能获得性毒性，从而突出了蛋白质和RNA异位稳态在FUS介导的毒性中的作用。
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更新日期：2019-02-13
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