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4,6-Substituted-1H-Indazoles as potent IDO1/TDO dual inhibitors.
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2019-02-08 , DOI: 10.1016/j.bmc.2019.02.014 Lingling Yang 1 , Yang Chen 1 , Junlin He 2 , Emmanuel Mfotie Njoya 3 , Jianjun Chen 1 , Siyan Liu 1 , Congqiang Xie 1 , Wenze Huang 1 , Fei Wang 3 , Zhouyu Wang 1 , Yuzhi Li 2 , Shan Qian 1
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2019-02-08 , DOI: 10.1016/j.bmc.2019.02.014 Lingling Yang 1 , Yang Chen 1 , Junlin He 2 , Emmanuel Mfotie Njoya 3 , Jianjun Chen 1 , Siyan Liu 1 , Congqiang Xie 1 , Wenze Huang 1 , Fei Wang 3 , Zhouyu Wang 1 , Yuzhi Li 2 , Shan Qian 1
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Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) and tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) are constitutively overexpressed in many types of cancer cells and exert important immunosuppressive functions. In this article, a series of 4,6-substituted-1H-indazole derivatives were synthesized and evaluated the inhibitory activities against IDO1 and TDO, as well as their structure-activity relationships (SARs). Among these, compound 35 displayed the most IDO1 inhibitory potency with an IC50 value of 0.74 μM in an enzymatic assay and 1.37 μM in HeLa cells. Quantitative analysis of the Western blot results indicated that 35 significantly decreased the INFγ-induced IDO1 expression in a concentration-dependent manner. In addition, 35 showed promising TDO inhibition with an IC50 value of 2.93 μM in the enzymatic assay and 7.54 μM in A172 cells. Moreover, compound 35 exhibited in vivo antitumor activity in the CT26 xenograft model. These findings suggest that 1H-indazole derivative 35 is a potent IDO1/TDO dual inhibitor, and has the potential to be developed for IDO1/TDO-related cancer treatment.
中文翻译：
4,6-Substituted-1H-Indazoles 作为有效的 IDO1/TDO 双重抑制剂。
吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 和色氨酸 2,3-双加氧酶 (TDO) 在许多类型的癌细胞中组成型过度表达并发挥重要的免疫抑制功能。在本文中，合成了一系列 4,6-取代-1H-吲唑衍生物并评估了对 IDO1 和 TDO 的抑制活性，以及它们的构效关系 (SAR)。其中，化合物 35 显示出最强的 IDO1 抑制效力，在酶促测定中的 IC50 值为 0.74 μM，在 HeLa 细胞中的 IC50 值为 1.37 μM。蛋白质印迹结果的定量分析表明，35 以浓度依赖性方式显着降低 INFγ 诱导的 IDO1 表达。此外，35 显示出有希望的 TDO 抑制，在酶促测定中的 IC50 值为 2.93 μM，在 A172 细胞中为 7.54 μM。而且，化合物35在CT26异种移植模型中表现出体内抗肿瘤活性。这些发现表明 1H-吲唑衍生物 35 是一种有效的 IDO1/TDO 双重抑制剂，具有开发用于 IDO1/TDO 相关癌症治疗的潜力。
更新日期：2019-02-08
中文翻译：
4,6-Substituted-1H-Indazoles 作为有效的 IDO1/TDO 双重抑制剂。
吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 和色氨酸 2,3-双加氧酶 (TDO) 在许多类型的癌细胞中组成型过度表达并发挥重要的免疫抑制功能。在本文中，合成了一系列 4,6-取代-1H-吲唑衍生物并评估了对 IDO1 和 TDO 的抑制活性，以及它们的构效关系 (SAR)。其中，化合物 35 显示出最强的 IDO1 抑制效力，在酶促测定中的 IC50 值为 0.74 μM，在 HeLa 细胞中的 IC50 值为 1.37 μM。蛋白质印迹结果的定量分析表明，35 以浓度依赖性方式显着降低 INFγ 诱导的 IDO1 表达。此外，35 显示出有希望的 TDO 抑制，在酶促测定中的 IC50 值为 2.93 μM，在 A172 细胞中为 7.54 μM。而且，化合物35在CT26异种移植模型中表现出体内抗肿瘤活性。这些发现表明 1H-吲唑衍生物 35 是一种有效的 IDO1/TDO 双重抑制剂，具有开发用于 IDO1/TDO 相关癌症治疗的潜力。
京公网安备 11010802027423号