脂肪细胞中黑色皮质素 2 受体辅助蛋白 (MRAP) 对脂肪分解反应和能量平衡的调节,Diabetes

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脂肪细胞中黑色皮质素 2 受体辅助蛋白 (MRAP) 对脂肪分解反应和能量平衡的调节
Diabetes ( IF 6.2 ) Pub Date : 2017-12-07 , DOI: 10.2337/db17-0862
Xiaodong Zhang _{1,

2} , Alicia M. Saarinen ₂ , Latoya E. Campbell ₃ , Elena A. De Filippis _{2,

4} , Jun Liu _{1,

2,

4}

Affiliation

黑皮质素 2 受体辅助蛋白 (MRAP) 在肾上腺和脂肪组织中高度表达。在肾上腺细胞中，MRAP 对于促肾上腺皮质激素 (ACTH) 诱导的 cAMP/蛋白激酶 A (PKA) 通路通过黑皮质素 2 受体 (MC2R) 激活，从而导致糖皮质激素的产生和分泌至关重要。尽管已知 ACTH 可刺激 PKA 依赖性脂解作用，但 MRAP 在脂肪细胞代谢中的功能参与仍未完全确定。在此，我们发现 MRAP 在 3T3-L1 脂肪细胞中的敲低或过表达分别减少或增加了 ACTH 诱导的脂肪分解。此外，无偏见的蛋白质组学筛选和共免疫沉淀分析将 Gαs 鉴定为 MRAP 的新型相互作用伙伴。在 Gαs 关联中禁用的 MRAP 突变体未能增强 PKA 的激活和对 ACTH 的脂解反应。此外，与野生型小鼠相比，过表达 MRAP 脂肪的转基因小鼠 (aP2-MRAP) 特别表现出对 ACTH 的脂解反应增加。当喂食高脂肪饮食 (HFD) 时，转基因小鼠的肥胖和体重增加显着减少，葡萄糖和胰岛素耐受性也有所改善。这些表型伴随着线粒体脂肪酸氧化和产热基因的脂肪表达增加，以及整体能量消耗。总的来说，我们的数据强烈表明 MRAP 在调节 ACTH 诱导的脂肪分解和全身能量平衡中起着关键作用。过表达 MRAP 脂肪的转基因小鼠 (aP2-MRAP) 特别表现出对 ACTH 的脂解反应增加。当喂食高脂肪饮食 (HFD) 时，转基因小鼠的肥胖和体重增加显着减少，葡萄糖和胰岛素耐受性也有所改善。这些表型伴随着线粒体脂肪酸氧化和产热基因的脂肪表达增加，以及整体能量消耗。总的来说，我们的数据强烈表明 MRAP 在调节 ACTH 诱导的脂肪分解和全身能量平衡中起着关键作用。过表达 MRAP 脂肪的转基因小鼠 (aP2-MRAP) 特别表现出对 ACTH 的脂解反应增加。当喂食高脂肪饮食 (HFD) 时，转基因小鼠的肥胖和体重增加显着减少，葡萄糖和胰岛素耐受性也有所改善。这些表型伴随着线粒体脂肪酸氧化和产热基因的脂肪表达增加，以及整体能量消耗。总的来说，我们的数据强烈表明 MRAP 在调节 ACTH 诱导的脂肪分解和全身能量平衡中起着关键作用。转基因小鼠的肥胖和体重增加显着减少，葡萄糖和胰岛素耐受性得到改善。这些表型伴随着线粒体脂肪酸氧化和产热基因的脂肪表达增加，以及整体能量消耗。总的来说，我们的数据强烈表明 MRAP 在调节 ACTH 诱导的脂肪分解和全身能量平衡中起着关键作用。转基因小鼠的肥胖和体重增加显着减少，葡萄糖和胰岛素耐受性得到改善。这些表型伴随着线粒体脂肪酸氧化和产热基因的脂肪表达增加，以及整体能量消耗。总的来说，我们的数据强烈表明 MRAP 在调节 ACTH 诱导的脂肪分解和全身能量平衡中起着关键作用。

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Regulation of Lipolytic Response and Energy Balance by Melanocortin 2 Receptor Accessory Protein (MRAP) in Adipocytes

Melanocortin 2 receptor accessory protein (MRAP) is highly expressed in adrenal gland and adipose tissue. In adrenal cells, MRAP is essential for adrenocorticotropic hormone (ACTH)–induced activation of the cAMP/protein kinase A (PKA) pathway by melanocortin 2 receptor (MC2R), leading to glucocorticoid production and secretion. Although ACTH was known to stimulate PKA-dependent lipolysis, the functional involvement of MRAP in adipocyte metabolism remains incompletely defined. Herein, we found that knockdown or overexpression of MRAP in 3T3-L1 adipocytes reduced or increased ACTH-induced lipolysis, respectively. Moreover, an unbiased proteomics screen and coimmunoprecipitation analysis identified Gαs as a novel interacting partner of MRAP. An MRAP mutant disabled in Gαs association failed to augment the activation of PKA and lipolytic response to ACTH. Furthermore, compared with wild-type mice, transgenic mice (aP2-MRAP) overexpressing MRAP fat specifically exhibited increased lipolytic response to ACTH. When fed a high-fat diet (HFD), the transgenic mice displayed a significant decrease in the gain of adiposity and body weight as well as an improvement in glucose and insulin tolerance. These phenotypes were accompanied by increased adipose expression of genes for mitochondrial fatty acid oxidation and thermogenesis, and overall energy expenditure. Collectively, our data strongly suggest that MRAP plays a critical role in the regulation of ACTH-induced adipose lipolysis and whole-body energy balance.

更新日期：2017-12-07

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