(R)-3-(7-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-的设计、合成和评价3-氧代丙腈作为 JAK1 选择性抑制剂†,RSC Medicinal Chemistry

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(R)-3-(7-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-的设计、合成和评价3-氧代丙腈作为 JAK1 选择性抑制剂†
RSC Medicinal Chemistry ( IF 4.1 ) Pub Date : 2018-01-15 00:00:00 , DOI: 10.1039/c7md00568g
Chieyeon Chough ₁ , Sunmin Lee ₂ , Misuk Joung ₂ , Jaemin Lee ₂ , Jong Hoon Kim ₃ , B Moon Kim ₁

Affiliation

基于( R )-N-甲基-N- ( 5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-7H-吡咯并[2,3- d ]嘧啶-4-胺作为核心支架，我们确定了( R )-3-(7-(甲基(7 H-吡咯并[2,3- d ]嘧啶-4-基)氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氧代丙腈 [ ( R ) - 6c ] 作为 JAK1 选择性抑制剂。结构设计基于托法替布的7-脱氮嘌呤和5-氮杂螺[2.4]庚-7-胺的组合。化合物( R ) -6c针对JAK1表现出8.5nM的IC ₅₀值，并且相对于JAK2的选择性指数为48。为了优化( R ) -6c作为先导化合物，我们进行了体外ADME、hERG、激酶分析和药代动力学测试。小鼠和大鼠体内研究证实( R ) - 6c在 CIA 和 AIA 模型中表现出所需的功效。

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更新日期：2018-01-15

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