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DNA damage induced by topoisomerase inhibitors activates SAMHD1 and blocks HIV-1 infection of macrophages.
The EMBO Journal ( IF 9.4 ) Pub Date : 2017-10-30 , DOI: 10.15252/embj.201796880 Petra Mlcochova 1 , Sarah J Caswell 2 , Ian A Taylor 2 , Greg J Towers 3 , Ravindra K Gupta 3, 4
The EMBO Journal ( IF 9.4 ) Pub Date : 2017-10-30 , DOI: 10.15252/embj.201796880 Petra Mlcochova 1 , Sarah J Caswell 2 , Ian A Taylor 2 , Greg J Towers 3 , Ravindra K Gupta 3, 4
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We report that DNA damage induced by topoisomerase inhibitors, including etoposide (ETO), results in a potent block to HIV-1 infection in human monocyte-derived macrophages (MDM). SAMHD1 suppresses viral reverse transcription (RT) through depletion of cellular dNTPs but is naturally switched off by phosphorylation in a subpopulation of MDM found in a G1-like state. We report that SAMHD1 was activated by dephosphorylation following ETO treatment, along with loss of expression of MCM2 and CDK1, and reduction in dNTP levels. Suppression of infection occurred after completion of viral DNA synthesis, at the step of 2LTR circle and provirus formation. The ETO-induced block was completely rescued by depletion of SAMHD1 in MDM Concordantly, infection by HIV-2 and SIVsm encoding the SAMHD1 antagonist Vpx was insensitive to ETO treatment. The mechanism of DNA damage-induced blockade of HIV-1 infection involved activation of p53, p21, decrease in CDK1 expression, and SAMHD1 dephosphorylation. Therefore, topoisomerase inhibitors regulate SAMHD1 and HIV permissivity at a post-RT step, revealing a mechanism by which the HIV-1 reservoir may be limited by chemotherapeutic drugs.
中文翻译：
拓扑异构酶抑制剂诱导的 DNA 损伤会激活 SAMHD1 并阻止巨噬细胞的 HIV-1 感染。
我们报告说，拓扑异构酶抑制剂（包括依托泊苷 (ETO)）诱导的 DNA 损伤可有效阻止人单核细胞源性巨噬细胞 (MDM) 中的 HIV-1 感染。 SAMHD1 通过消耗细胞 dNTP 来抑制病毒逆转录 (RT)，但在 G1 样状态的 MDM 亚群中通过磷酸化自然关闭。我们报告说，ETO 处理后 SAMHD1 被去磷酸化激活，同时 MCM2 和 CDK1 表达丧失，以及 dNTP 水平降低。病毒 DNA 合成完成后，在 2LTR 环和原病毒形成步骤中，发生感染抑制。 ETO诱导的阻滞通过MDM中SAMHD1的耗尽而被完全挽救。一致地，编码SAMHD1拮抗剂Vpx的HIV-2和SIVsm感染对ETO治疗不敏感。 DNA 损伤诱导的 HIV-1 感染阻断机制涉及 p53、p21 的激活、CDK1 表达的减少和 SAMHD1 去磷酸化。因此，拓扑异构酶抑制剂在 RT 后的步骤中调节 SAMHD1 和 HIV 的耐受性，揭示了化疗药物可能限制 HIV-1 储存库的机制。
更新日期：2018-01-04
中文翻译：
拓扑异构酶抑制剂诱导的 DNA 损伤会激活 SAMHD1 并阻止巨噬细胞的 HIV-1 感染。
我们报告说，拓扑异构酶抑制剂（包括依托泊苷 (ETO)）诱导的 DNA 损伤可有效阻止人单核细胞源性巨噬细胞 (MDM) 中的 HIV-1 感染。 SAMHD1 通过消耗细胞 dNTP 来抑制病毒逆转录 (RT)，但在 G1 样状态的 MDM 亚群中通过磷酸化自然关闭。我们报告说，ETO 处理后 SAMHD1 被去磷酸化激活，同时 MCM2 和 CDK1 表达丧失，以及 dNTP 水平降低。病毒 DNA 合成完成后，在 2LTR 环和原病毒形成步骤中，发生感染抑制。 ETO诱导的阻滞通过MDM中SAMHD1的耗尽而被完全挽救。一致地，编码SAMHD1拮抗剂Vpx的HIV-2和SIVsm感染对ETO治疗不敏感。 DNA 损伤诱导的 HIV-1 感染阻断机制涉及 p53、p21 的激活、CDK1 表达的减少和 SAMHD1 去磷酸化。因此，拓扑异构酶抑制剂在 RT 后的步骤中调节 SAMHD1 和 HIV 的耐受性，揭示了化疗药物可能限制 HIV-1 储存库的机制。
京公网安备 11010802027423号