抑制 T 细胞受体 (TCR) 通路代表了治疗 T 细胞介导的炎症和自身免疫性疾病的有效策略。为了鉴定可以抑制炎症性 T 细胞反应的天然化合物，我们筛选了 13 种倍半萜内酯，包括 achillin、arglabin、argolide、argracin、3β-hydroxyarhalin、artesin、artemisinin、estafiatin、grosheimin、grosmisin、leucomisine、parthenolide，以及它们的调节 Jurkat T 细胞中激活诱导的 Ca2+ 动员的能力。五种化合物（arglabin、grosheimin、argracin、parthenolide 和 estafiatin）抑制抗 CD3 诱导的 Jurkat 细胞中细胞间 Ca2+ ([Ca2⁺]i) 的动员，其中最有效的是小白菊内酯和 argacin (IC50 = 5.6 6.1 μM，分别）。同样地，这五种化合物可抑制活化的 Jurkat 细胞中细胞外信号调节激酶 (ERK) 1/2 的磷酸化，其中最有效的是小白菊内酯和 estafiatin（IC50 分别为 13.8 和 15.4 μM）。这些化合物还抑制原代人类 T 细胞中的 ERK1/2 磷酸化并耗尽细胞内谷胱甘肽。相比之下，在用 N-甲酰肽受体 2 (FPR2) 转染并用 FPR2 肽激动剂 WKYMVM 刺激的 HL60 细胞中，没有一种倍半萜内酯能抑制 ERK1/2 磷酸化，表明 T 细胞活化的特异性。Estafiatin 是一种代表性倍半萜内酯，也在基于细胞的磷酸激酶阵列中分析了 43 个激酶磷酸化位点，以及在无细胞竞争结合试验中与活性位点定向配体竞争 95 种不同蛋白激酶的能力。除了抑制 ERK1/2 磷酸化外，estafiatin 还抑制由 Jurkat 细胞中 TCR 激活引起的 p53、AMPKα1、CREB ​​和 p27 的磷酸化，但它不与评估的 95 种激酶中的任何一种结合。这些结果表明 arglabin、grosheimin、agracin、小白菊内酯和 estafiatin 可以选择性地抑制 TCR 激活的初始阶段，并且可能是具有以前未描述的免疫治疗特性的天然化合物。



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