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结构指导的合成和机理研究揭示了萘基水杨Hy Hy支架上的亮点是人类核糖核苷酸还原酶的非核糖竞争性可逆抑制剂。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2018-01-05 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00530
Sarah E. Huff 1 , Faiz Ahmad Mohammed 2 , Mu Yang 1 , Prashansa Agrawal 1 , John Pink 3 , Michael E. Harris 4 , Chris G. Dealwis 2, 5 , Rajesh Viswanathan 1, 6
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核糖核苷酸还原酶(RR)是已确立的癌症靶标,通常被抗代谢物抑制,该抗代谢物表现出多种交叉反应作用。最近,我们发现了基于萘基水杨酰基的人RR(hRR)的抑制剂(NSAHE - 3a)在催化位点(C-位)结合并可逆地抑制hRR。我们在此报告了25种不同类似物的合成和生化特性。我们基于2.7ÅX射线晶体结构(PDB ID:5TUS),通过对接至hRR的C位点设计了每个类似物。观察到对微小结构变化的广泛耐受性,从而保持了抑制效力。E - 3f(82%的收率)显示了体外IC 50相对于hRR为5.3±1.8μM,使其在该系列中最有效。动力学测定表明,E - 3aE - 3cE - 3tE - 3w通过可逆和竞争模式结合并抑制hRR。建立了对hRR R1亚基的目标选择性,为抑制这种关键酶提供了一种新颖的方法。



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更新日期:2018-01-05
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