The ATR/Chk1 pathway is a critical surveillance network that maintains genomic integrity during DNA replication by stabilizing the replication forks during normal replication to avoid replication stress. One of the many differences between normal cells and cancer cells is the amount of replication stress that occurs during replication. Cancer cells with activated oncogenes generate increased levels of replication stress. This creates an increased dependency on the ATR/Chk1 pathway in cancer cells and opens up an opportunity to preferentially kill cancer cells by inhibiting this pathway. In support of this idea, we have identified a small molecule termed HAMNO ((1Z)-1-[(2-hydroxyanilino)methylidene]naphthalen-2-one), a novel protein interaction inhibitor of replication protein A (RPA), a protein involved in the ATR/Chk1 pathway. HAMNO selectively binds the N-terminal domain of RPA70, effectively inhibiting critical RPA protein interactions that rely on this domain. HAMNO inhibits both ATR autophosphorylation and phosphorylation of RPA32 Ser33 by ATR. By itself, HAMNO treatment creates DNA replication stress in cancer cells that are already experiencing replication stress, but not in normal cells, and it acts synergistically with etoposide to kill cancer cells in vitro and slow tumor growth in vivo. Thus, HAMNO illustrates how RPA inhibitors represent candidate therapeutics for cancer treatment, providing disease selectivity in cancer cells by targeting their differential response to replication stress. Cancer Res; 74(18); 5165-72. (c)2014 AACR.

中文翻译：

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RPA 抑制会增加复制压力并抑制肿瘤生长。

ATR/Chk1 通路是一个关键的监视网络，它通过在正常复制期间稳定复制叉以避免复制压力来维持 DNA 复制期间的基因组完整性。正常细胞和癌细胞之间的众多差异之一是复制过程中发生的复制压力。具有活化癌基因的癌细胞会产生更高水平的复制压力。这增加了对癌细胞中 ATR/Chk1 通路的依赖性，并为通过抑制该通路优先杀死癌细胞提供了机会。为支持这一想法，我们鉴定了一种名为 HAMNO（(1Z)-1-[(2-hydroxyanilino)methylidene]naphthalen-2-one）的小分子，它是一种新型的复制蛋白 A (RPA) 的蛋白质相互作用抑制剂，是一种ATR/Chk1 通路中的蛋白质。HAMNO 选择性地结合 RPA70 的 N 端结构域，有效抑制依赖该结构域的关键 RPA 蛋白相互作用。HAMNO 抑制 ATR 自身磷酸化和 ATR 对 RPA32 Ser33 的磷酸化。HAMNO 治疗本身会在已经经历复制应激的癌细胞中产生 DNA 复制应激，但在正常细胞中不会，并且它与依托泊苷协同作用，在体外杀死癌细胞并在体内减缓肿瘤生长。因此，HAMNO 说明了 RPA 抑制剂如何代表癌症治疗的候选疗法，通过靶向癌细胞对复制应激的差异反应，在癌细胞中提供疾病选择性。癌症研究；74(18); 5165-72。(c) 2014 年AACR。HAMNO 抑制 ATR 自身磷酸化和 ATR 对 RPA32 Ser33 的磷酸化。HAMNO 治疗本身会在已经经历复制应激的癌细胞中产生 DNA 复制应激，但在正常细胞中不会，并且它与依托泊苷协同作用，在体外杀死癌细胞并在体内减缓肿瘤生长。因此，HAMNO 说明了 RPA 抑制剂如何代表癌症治疗的候选疗法，通过靶向癌细胞对复制应激的差异反应，在癌细胞中提供疾病选择性。癌症研究；74(18); 5165-72。(c) 2014 年AACR。HAMNO 抑制 ATR 自身磷酸化和 ATR 对 RPA32 Ser33 的磷酸化。HAMNO 治疗本身会在已经经历复制应激的癌细胞中产生 DNA 复制应激，但在正常细胞中不会，并且它与依托泊苷协同作用，在体外杀死癌细胞并在体内减缓肿瘤生长。因此，HAMNO 说明了 RPA 抑制剂如何代表癌症治疗的候选疗法，通过靶向癌细胞对复制应激的差异反应，在癌细胞中提供疾病选择性。癌症研究；74(18); 5165-72。(c) 2014 年AACR。与依托泊苷协同作用，体外杀伤癌细胞，体内减缓肿瘤生长。因此，HAMNO 说明了 RPA 抑制剂如何代表癌症治疗的候选疗法，通过靶向癌细胞对复制应激的差异反应，在癌细胞中提供疾病选择性。癌症研究；74(18); 5165-72。(c) 2014 年AACR。与依托泊苷协同作用，体外杀伤癌细胞，体内减缓肿瘤生长。因此，HAMNO 说明了 RPA 抑制剂如何代表癌症治疗的候选疗法，通过靶向癌细胞对复制应激的差异反应，在癌细胞中提供疾病选择性。癌症研究；74(18); 5165-72。(c) 2014 年AACR。